腸道益生菌

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   在過去的一百年，關於益生菌概念的定義、認知、科學上的理解和實務上，都發生了變化。   古文明，例如:希臘和羅馬，開發了發酵乳的配方，聖經中也多次提到了優格。在此期間，幾乎所有文明都有定期攝取發酵乳製品的記載因為它們的口味和健康益處。   古希臘醫生希波克拉底曾經說過:“一切疾病始於腸道”，他認為發酵乳既是食品，也是藥物，具有治療腸道疾病的潛力。羅馬歷史學家普林尼（Plinius）指出，發酵乳可用於治療各種胃腸道的感染。   科學家西奧多·埃舍里希（Theodor Escherich）於1885年的發現，標誌著人類對腸道菌叢理解的轉捩點。他首次提出檢測健康個體糞便和腸道中細菌的重要性，並因此了解消化生理學以及微生物引起的腸道疾病的病理學和治療的重要性。他於1885年首次提出了健康嬰兒的糞便中存在大量的共生大腸桿菌（後來被命名為大腸桿菌）；他也詳細描述了嬰兒腸道的細菌組成及其從出生起的菌群的轉變、這些細菌在食物分解中的作用，以及腸道菌群的臨床意義。   繼埃舍里希的發現之後，1900年，兩位微生物學家-蒂西耶（Tissier）和莫羅(Moro)，在埃舍里希對嬰兒糞便的研究中發現了一種新元素，即「厭氧培養物」。蒂西耶發現，健康兒童的腸道菌叢大多並非由先前描述的大腸桿菌所組成。蒂西耶於1899年發現腹瀉兒童的糞便中含有少量具有特殊Y形形態的細菌，稱之為雙歧桿菌，該菌現已被確認為雙歧桿菌屬，是最廣泛使用的益生菌之一。同樣， 莫羅於1900年推測，一種分離菌因其異常的耐酸性，而被命名為嗜酸芽孢桿菌 (Bacillus acidophilus)，此菌來自母乳，通常存在於新生兒的口腔和腸道內容物中。1907年蒂西耶發現，母乳哺育的嬰兒於出生三天後的糞便中，主要微生物是雙歧芽孢桿菌，而配方奶餵養的嬰兒之糞便中，則是以嗜酸芽孢桿菌為主要的腸道微生物。   儘管早在《聖經》中就有關於優格或發酵菌的記載，但梅契尼科夫( Elie Metchnikoff)被認為是現代益生菌的鼻祖。 Metchnikoff 提出，長期腸道的失調是導致老化和壽命縮短的主要原因。他宣稱，保加利亞農民經常食用含有乳酸菌的發酵乳製品（例如克菲爾），與保加利亞農民的健康和長壽有關聯。Metchnikoff 於 1907 年首次提出，每日飲用優格可以透過細菌（例如:保加利亞芽孢

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)是一種益生菌，已經被證明具有抑制某些癌細胞生長的潛力，尤其是在大腸直腸癌中。研究發現某些嗜酸乳酸桿菌菌株可以抑制癌細胞增殖並誘導細胞凋亡。   嗜酸乳酸桿菌 (L. acidophilus)於癌症治療的潛在機制： 抑制癌細胞增殖： 一些嗜酸乳酸桿菌菌株，例如 KLDS1.0901，已經證明能夠以劑量依賴性方式減緩大腸癌細胞（HT-29 和 Caco-2）細胞株的生長。嗜酸乳酸桿菌菌株KLDS1.0901降低了HT-29腸癌細胞的粒線體膜電位，透過轉錄組學研究篩選出1133個差異表達基因，包括531個上調基因和602個下調基因，這些基因參與了與HT-29細胞凋亡相關的核因子κB和PI3K-AKT訊號路徑。   誘導癌細胞凋亡： 研究表明，嗜酸乳酸桿菌可能透過產生活性氧和活化半胱氨酸天冬胺酸蛋白酶來誘導癌細胞凋亡。嗜酸乳酸桿菌透過分泌戊酸，可以預防非酒精性脂肪肝（NAFLD）引起的肝細胞癌。   調節抗癌免疫反應： 嗜酸乳酸桿菌可以影響腸道菌群，潛在地增強宿主的免疫反應，並創造一個不利於癌症發展的微環境。   改變腸道菌叢：

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   乳酸桿菌屬是一種不會形成芽孢的微生物，是一種厭氧和兼性無氧的革蘭氏陽性菌。這種細菌不僅在自然界中廣泛分佈，也存在於人體口腔和消化器官中；是一種有益微生物，被廣泛用作各種發酵乳製品的發酵劑。   植物乳酸桿菌 (Lactobacillus plantarum)是一種腸道益生菌，目前研究發現其有潛在的抗癌作用，尤其是在大腸直腸癌方面。研究表明，某些植物乳桿菌的菌株可以抑制癌細胞生長、調節免疫系統並減少會促進腫瘤發展相關的發炎。其抗癌作用通常是由細菌產生的特定代謝物(例如吲哚-3-乳酸)所誘導。     韓國泡菜富含植物乳酸桿菌 而負盛名的韓國泡菜，泡菜是韓國料理中不可或缺的發酵高麗菜，曾被認為是導致胃癌的危險因子。然而，除非食用含鹽量過高的泡菜，否則泡菜總體上是一種健康食品，因其富含魏斯氏菌和植物乳桿菌，而泡菜在抗氧化、抗肥胖、預防癌症和其他有益健康功效而受到認可。泡菜的防癌/抗致癌活性與發酵過程中產生的成分和產物類型有關。在泡菜發酵後期，植物乳酸桿菌會快速生長而產生大量的有機酸，而有機酸正是使泡菜酸化的主要物質。植物乳酸桿菌的耐酸性使其可以用做為天然抗菌和抗真菌產品。   泡菜的主要成分大白菜已被流行病學研究證實具有預防胃癌的功效，並且由於其富含膳食纖維，被認為能夠抑制結直腸癌的發生。泡菜的主要成分之一－辣椒粉，含有辣椒素（反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺）。儘管辣椒素在致癌過程中的作用一直存在爭議，但越來越多的證據表明，辣椒素能夠透過產生過量的活性氧來誘導癌細胞凋亡。 Thoennissen等人證明，辣椒素透過調節EGFR/HER-2通路，導致乳癌細胞的細胞週期停滯和凋亡，並可以顯著地抑制乳癌前病變的發展且無毒性。 植物乳酸桿菌的抗癌潛力已透過 Ames 突變試驗和 SOS 顯色試驗確認。   將高麗菜用 3% 的鹽醃製，並在 5°C 下發酵製作泡菜 3 週，泡菜的萃取物會對黃麴毒素 B1 表現出抗誘變作用。從泡菜中分離出的乳植物酸桿菌對 N-甲基-N’-硝基-N-亞硝基胍、4-硝基喹啉-1-氧化物(一種腸胃道癌症的致癌物質)，也表現出強烈的抗誘變作用。此外，與源自發酵乳的乳酸菌相比，從泡菜中分離出的植物乳酸桿菌具有更強的抗誘變作用。   從泡菜中分離出的植物乳酸桿菌或活化人體的巨噬細胞，增強其吞噬作用

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   腸道益生菌可以通過促進有益菌的生長和抑制有害菌的生長來調節腸道菌群，進而改善腸道功能和增強免疫力。日本科學家最新的研究發現，有一種特定腸道益生菌-穆氏人類腸微菌（Hominenteromicrobium mulieris,，代號為YB328），更是抗癌“作戰司令官”的長官！ 可以啟動在腸道在免疫系統中扮演著「司令官」角色的樹突細胞(Dendritic cell，簡稱DC細胞)，發號派遣樹突細胞遠程奔赴腫瘤所在部位並帶領免疫作戰的T細胞部隊，藉以增強抗腫瘤免疫反應，提升癌症對於免疫檢查點抑制劑單獨使用的治療有效率。   樹突細胞在免疫系統中扮演著「司令官」的角色，尤其在啟動適應性免疫反應中是至關重要的。 樹突細胞的主要功能是吞噬、分解外來物質(如細菌、病毒、癌細胞等) ，並將其抗原片段呈現在細胞表面。這些呈遞的抗原片段，能被其他免疫細胞，尤其是T細胞所識別，從而啟動免疫反應。且樹突細胞是目前公認最有效的抗原呈遞細胞，在啟動和調節免疫反應中發揮著關鍵作用；更是先天免疫系統和適應性免疫系統之間的橋樑，它們能夠識別和處理病原體，並將相關訊息傳遞給適應性免疫系統，引導其產生特異性免疫反應。   至於穆氏人類腸微菌（Hominenteromicrobium mulieris）是近期在人體腸道中發現的一種厭氧菌，是從健康個體糞便中分離出來的。它屬於顫螺菌科（Oscillospiraceae）。該菌名“mulieris”源自拉丁語，意為“女性的”，反映了其最初從女性受試者中分離出來。最近的研究發現，它可以激活腸道中的特定免疫細胞方面發揮作用，這可能會影響癌症的免疫療法。   過去研究，Akk菌(全名為Akkermansia muciniphila/艾克曼嗜黏蛋白菌，是一種革蘭氏陰性、嚴格厭氧的腸道益生菌。 它以腸道黏液層為食，分解黏蛋白並產生對人體有益的短鏈脂肪酸，同時維持腸道屏障功能)，雖然也能促進樹突細胞朝著效應表型分化，再去啟動T細胞，但它的啟動路徑非常單一，只能誘導IRF8表達，相比之下穆氏人類腸微菌強化抗癌免疫力的手段就豐富多了。   雖然已經證實腸道益生菌確實會影響到抗癌藥物之免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤功效，但其作用機轉尚未完全清楚。2025年一篇發表於《Nature》的研究，由日本國家癌症中心團隊進行的研究結果顯示，從對於PD

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   癌症醫學權威期刊Cancer Cell於2025年發表了Alistipes finegoldii augments the efficacy of immunotherapy against solid tumors的研究論文 ，目的在探討菲氏阿利斯特菌（Alistipes finegoldii）是否可以促進實癌症所使用之免疫治療的療效?   該研究團隊發現一種腸道共生菌-菲氏阿利斯特菌，是一種具有潛力的預測癌症免疫治療療效的生物標誌物，並深入探討了菲氏阿利斯特菌可以增強癌症免疫治療效果的具體機制，為突破實體癌症的免疫治療抗藥性的臨床困境，提供了新的免疫治療策略-腸道共生菌聯合癌症免疫治療。   癌症免疫治療的問世讓腫瘤治療帶來了許多革命性突破。目前癌症的免疫治療，包括PD-1及其配體PD-L1在內、與CTLA-4的多種免疫檢查點抑制劑已被陸續獲准可以用於多種癌症的治療。然而，許多實體癌症的免疫治療若使用單一藥物，往往治療有效率偏低，像是大腸直腸癌患者中，有超過95%屬於微衛星狀態穩定型，也就是MSS腸癌，其免疫檢查點抑制劑單獨使用的治療有效率僅為1-2%。所以要如何提升實體癌症對於免疫檢查點抑制劑單獨使用的治療有效率，以及如何免疫治療抗藥，儼然是為當前臨床治療上需要突破的重困境，目前已經有免疫檢查點抑制劑合併放療或化療療的策略。   腸道共生菌在癌症治療中扮演著越來越重要的角色，它們可以通過影響免疫系統、調節腸道菌群和增強治療效果來輔助癌症治療。 腸道菌群在癌症治療中的作用： 增強免疫力: 腸道菌群可以通過影響免疫細胞的活性和數量，增強身體對抗癌細胞的能力。