癌症科普

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   當腫瘤防線出現 9p21.3 漏洞，MTAP 基因缺失如何成為致命又脆弱的阿基里斯腱？ 9p21.3 區段的純合性缺失（Homozygous Deletion）是多種惡性腫瘤中常見的基因組事件，會同時帶走抑癌基因與 MTAP 基因。   MTAP 缺失會導致細胞內代謝物異常堆積，這種獨特的代謝弱點（Metabolic Vulnerability）為現代精準醫療開闢了「合成致死（Synthetic Lethality）」的全新標靶治療賽道。   在臨床日常中，我們常面對惡性間皮瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌以及尿路上皮癌等棘手挑戰。當病患進行基因檢測時，常會發現第 9 號染色體短臂（9p21.3）發生了區域性的「純合性缺失」。這就像是一支原本防守嚴密的棒球隊，內野防線（9p21.3 區段）突然出現了大破洞；不僅掌控細胞生長煞車的抑癌基因（如:CDKN2A/BCDKN2A/BCDKN2A/B）隨之崩潰，連旁邊的「甲硫腺苷磷酸磷酸化酶」（簡稱 MTAP）基因也被一併「連坐」刪除。   從細胞的日常運作來看，MTAP 酵素就像是細胞內的一條重要「環保回收通道」。當這個基因不見了、蛋白質無法表現時，一種名為甲硫腺苷（MTA）的物質就會在癌細胞內大量堆積。這裡我們可以用一個大家很熟悉的「台灣便利超商物流與限電危機」來比喻這個巧妙的機制： 正常的健康細胞就像台北街頭運作流暢的便利超商物流網，能夠透過 MTAP 這條正常的運輸線（管道）順暢處理代謝的副產物，維持能量正常循環。但在 MTAP 缺失的癌細胞中，這條物流主幹道突然因故被徹底封閉了，導致堆積如山的貨物（MTA）卡在倉庫裡出不去。這堆塞車的貨物開始產生「負面干擾」，直接卡住細胞裡負責生長的關鍵引擎（蛋白精氨酸甲基轉移酶 5，簡稱 PRMT5）。   為了活下去，癌細胞只能拼命依賴另一條備用的「地下發電廠」（MAT2A 途徑）來勉強維持生命。這正是科學家眼中的「阿基里斯腱」，一種獨特的代謝脆弱性。新世代的抗癌藥物（如 PRMT5 或 MAT2A 抑制劑）就像是精準的工程團隊，趁著敵方主管道癱瘓、只靠備用發電機運作時，無情地把備用電源也切斷。這時，癌細胞因為體內堆滿垃圾又無電可用，就會徹底崩潰，這就是所謂的「合成致死」。而正常細胞因為原本就有正常的 MTAP 通道保護，完

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   MTAP 缺失（MTAP loss）常見於非小細胞肺癌、胰臟癌及間皮瘤，其對傳統療法療效是有限的；運用「合成致死（Synthetic Lethality）」機制的 PRMT5/MTA 協同抑制劑與 MAT2A 抑制劑是目前的突破核心。   在臨床腫瘤學的日常實務中，我們常遭遇基因檢測報告顯示 9p21 染色體的片段缺失（9p21 deletion）的晚期癌症患者。這個區域除了包含著名的 CDKN2A/B 腫瘤抑制基因外，也常連帶地導致了甲基硫腺苷磷酸化酶（Methylthioadenosine Phosphorylase, MTAP） 的功能缺失。   過去，帶有 MTAP基因缺失的腫瘤對傳統化學治療與免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors）的治療反應普遍較差，預後相對不佳。然而，這個代謝漏洞同時也成了癌細胞的「阿基利斯腱（Achilles’ heel）」。近年來，醫學界利用合成致死（Synthetic Lethality）概念所開發的代謝標靶藥物，正徹底改變這類困難腫瘤的臨床治療格局。   醫學機制拆解：合成致死與代謝漏洞的比喻 MTA 累積與新型 PRMT5/MTA 協同抑制劑（MTA-cooperative PRMT5 Inhibitors） MTAP 酵素的缺失會導致內源性代謝物 MTA 異常地累積，新型 PRMT5/MTA 協同抑制劑能夠利用此特質，達成極高選擇性的腫瘤細胞殺傷力。   正常細胞透過 MTAP 進行多胺代謝（Polyamine pathway）的回收。當 MTAP 基因缺失時，其底物之甲基硫腺苷（Methylthioadenosine, MTA） 會在腫瘤細胞內大量蓄積。MTA 會競爭性地部分結合蛋白精氨酸甲基轉移酶 5（PRMT5）。新型 PRMT5/MTA 協同抑制劑（如 :AMG 193、MRTX1719、TNG462、PF-07820435）能特異性地結合「PRMT5-MTA 複合物」，鎖死 PRMT5 的活性，進而阻斷表觀遺傳調控與 RNA 剪接（RNA splicing），誘發癌症細胞的凋亡。   這就像俄烏戰爭中的特種精準打擊。正常細胞擁有 MTAP的防衛系統，內部的 MTA 濃度極低（就像防守嚴密的後方）；而 MT

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   染色體 9p21 缺失導致的 MTAP 同型合子缺失（Homozygous deletion）為常見於非小細胞肺癌（約17.4%）、間皮瘤及胰臟癌等惡性腫瘤的關鍵分子標記。由於 MTAP 與 CDKN2A 基因相鄰，MTAP 缺失多屬「乘客事件」（Passenger event），卻開闢了全新的治療弱點。利用細胞內 MTA 累積與 SAM 耗竭機制，研發 MTA 協同 PRMT5 抑制劑及 MAT2A 抑制劑進行「合成致死」（Synthetic lethality）的打擊，已成為克服傳統抗藥、改善晚期癌患預後的核心臨床策略。   病因機制：9p21.3 區段的連帶缺失（CDKN2A / MTAP 相鄰）與啟動子過度甲基化，為 MTAP基因缺失的主要成因。當EGFR/KRAS 標靶治療後之 Genomic instability 可以誘發後天演化出獲得性的抗藥 9p21 缺失。而MTAP 缺失會造成體內的MTA 累積，使得PRMT5 酶過度依賴 MAT2A 產生的 SAM 燃料，此為此類癌細胞的代謝弱點。對此之標靶策略是使用PRMT5 抑制劑與 MAT2A 抑制劑聯手所造成的「合成致死」，實現高效能且低毒性之精準打擊。 一、當癌細胞卸下了煞車，卻不小心炸毀了自己的後勤補給線 MTAP 基因的缺失源於 9p21 區域的連帶切除，是癌細胞關閉 CDKN2A 煞車時造成的乘客事件，卻創造了癌細胞代謝上的致命弱點。   在臨床基因體檢測（NGS）普及的今日，我們經常在晚期非小細胞肺癌（NSCLC, 約占 17.4%）、間皮瘤（Mesothelioma）、胰臟癌及膠質母細胞瘤（Glioblastoma）的報告中，觀察到 9p21.3 區段的基因缺失。此區段座落著極為關鍵的抑癌基因 CDKN2A（轉錄轉譯出調控細胞週期的 p16/INK4a 與 p14/ARF 蛋白質）。   癌細胞為了實現無限制的暴利增殖，最直接的手段就是透過純合性的缺失（Homozygous deletion）將 CDKN2A 這尊「細胞週期的煞車器」整塊挖去。然而，由於 MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶，Methylthioadenosine phosphorylase）基因與 CDKN2A 之實質物理的距離僅約 100 kb，當腫瘤進行大片段染色體