中西醫攜手抗癌

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum) ，俗稱比菲德氏龍根菌，又稱為龍根菌，是雙歧桿菌屬的一種厭氧細菌，屬革蘭氏陽性菌。此菌可生長在人類消化道中並產生乳酸，是嬰兒腸道中最早出現的菌種之一。為雙歧桿菌屬的32種菌之一。   1899年，法國巴斯德研究所的兒科醫師亨利‧蒂西爾（Henry Tissier），利用厭氧培養，從母乳哺育嬰兒的糞便中，首次發現大量存在一種新發現的細菌，由於這種細菌通常以Y形或「雙歧」形式存在，蒂西爾將其命名為雙歧桿菌。雙歧桿菌最初區分為嬰兒雙歧桿菌、長雙歧桿菌和豬雙歧桿菌等3個亞種，長雙歧桿菌，具有抗酸、抗膽鹽能力、黏附能力，讓長雙歧桿菌更容易在腸道內定植，並被證明配備多種消化酶，可代謝不同碳水化合物，抵抗宿主腸道施加的選擇壓力有關的基因，使其能夠在人類腸道中定殖和存活。   及時的肝功能恢復對肝癌患者術後至關重要。口服長雙歧桿菌可以改善這些患者的肝功能和修復，降低肝功能恢復的延遲率、縮短住院時間並提高 1 年總存活率，歸功於長雙歧桿菌會讓肝臟發炎減輕、肝纖維化減少和肝細胞增殖，並與關鍵代謝途徑的變化相關，包括 5-羥色胺、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸。   長雙歧桿菌透過調節腸道的微生物和免疫功能來抑制大腸癌的發生和發展，緩解腹瀉症狀。長雙歧桿菌可以改善癌症治療對腫瘤的控制、增強T細胞反應並提高免疫檢查點抑制劑藥物治療的療效。   抗腫瘤藥物與腸道菌群透過藥效學和藥物動力學（例如酶降解和代謝）以非常複雜的方式相互作用。同時，腫瘤免疫治療可以改變菌叢的組成，產生雙向交互作用[98]。研究表明，雙歧桿菌進入血液後會選擇性地在腫瘤中聚集，這可能是由於低氧微環境的嗜酸性以及細菌定植和增殖所需的免疫抑制條件[47]。雙歧桿菌能夠增強抗癌免疫監測，並增加腫瘤浸潤CD8+T細胞的豐度[47]。因此，雙歧桿菌被認為是一種很有前景的腫瘤特異性轉運載體[99]。在未來的生物工程研究中，對雙歧桿菌菌株進行遺傳改良，加強雙歧桿菌製劑的開發利用，將為未來的腫瘤研究和治療提供新的思路和方法。   雙歧桿菌已被證實能夠提高癌症免疫療法的療效並減少副作用，但其潛在作用機制目前尚不清楚。目前，臨床上利用具有免疫療法的微生物（例如:長雙歧桿菌等益生菌菌株）來增強癌症免疫療法的療效。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   B菌，即比菲德氏菌(Bifidobacterium bifidum，又稱為雙歧桿菌)以及其他乳酸桿菌和雙歧桿菌屬的益生菌已被證明能夠透過多種的機制可以預防和治療某些癌症，尤其是大腸直腸癌。這些抗癌機制包括抑制癌細胞生長、促進細胞凋亡以及調節免疫系統。   比菲德氏菌益生菌如何幫助抗癌： 抑制癌細胞生長： 實驗室研究表明，某些雙歧桿菌和乳酸桿菌屬的菌株可以抑制癌細胞的生長，有些菌株甚至可以在動物模型中延緩腫瘤發展。慢性發炎是癌症發展的一個因素，益生菌作為輔助療法在預防或治療發炎方面發揮作用。雙歧桿菌和乳酸乳球菌的組合具有協同作用，可緩解結腸炎相關的大腸直腸癌。   誘導癌細胞凋亡： 一些雙歧桿菌菌株可以促進癌細胞凋亡，從而幫助清除癌細胞。 調節免疫系統： 益生菌可以影響腸道菌叢，而腸道菌叢在免疫系統功能中扮演重要角色。透過調節腸道菌群，益生菌可以增強人體對癌細胞的免疫反應。 代謝和抗發炎作用： 有些益生菌可以改變致癌物的代謝或減輕炎症，而這兩者都可能促進癌症的發展。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   唾液乳酸桿菌是一種益生菌，具有預防和抑制某些癌症（尤其是口腔癌和大腸癌）的潛力，它可以抑制癌症發展，誘導癌細胞凋亡，並保護正常細胞之DNA免受損傷。   唾液乳酸桿菌REN是一種特定的菌株，已被證明於動物模型中能夠抑制口腔癌，並且可以可以抑制由4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO）誘導的口腔癌症的形成。也可以於動物模型中預防由1,2-二甲基肼（DMH）誘導的的大腸癌的發展。   唾液乳酸桿菌菌株CPU-01透過調節腸道菌叢、維持腸道屏障和阻斷促發炎細胞激素，來改善化療藥物Temozolomide所誘發的腸粘膜炎。   唾液乳酸桿菌可能透過以下方式抑制癌症發展： 保護DNA免受氧化損傷。 下調與發炎和癌症相關的COX-2 的表達。 誘導癌細胞凋亡。 調節腸道菌叢。   總而言之，唾液乳酸桿菌有望成為一種潛在的癌症預防和治療藥物，尤其適用於口腔癌和大腸癌。需要進一步研究在人體中確認這些發現，並探索唾液乳酸桿菌在癌症治療中的最佳應用。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   鼠李糖乳酸桿菌Lactobacillus rhamnosus，尤其是Lactobacillus rhamnosus的 GG 菌株 (LGG)，因為可以具有抑制腫瘤生長和調節免疫系統的潛力，誘導癌細胞凋亡，降低腫瘤生長速度，並可以增強癌症治療的有效性。   抗癌作用機轉： 抑制腫瘤生長： LGG 可以透過標靶參與癌症發展的多種路徑（例如: Wnt/β-catenin 訊號通路）來抑制腫瘤生長。 誘導凋亡： LGG 可以誘導癌細胞凋亡，有效清除癌細胞。 調節免疫反應： LGG 可以調節免疫系統，進而增強人體對抗癌症的能力。它可以活化 CD8 T 細胞等免疫細胞，並增加其向腫瘤部位的募集。 抗發炎作用： LGG 具有抗發炎作用，這非常重要，因為慢性發炎是許多癌症的危險因子。 與抗癌藥物的協同作用：

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     根據世界衛生組織和聯合國糧食及農業組織 (FAO) 的定義，益生菌是「活的微生物，當攝入適量時，可以對人體的健康產生益處」。   益生菌中最常使用的菌株有乳酸菌和雙歧桿菌。   益生菌對健康的益處包括改善胃腸道菌叢、降低血清膽固醇、降低腸躁症的腹瀉發生率以及預防癌症。   近幾十年來，益生菌在癌症預防和治療中的應用，日益受到人們的關注。在1980年代，乳酸桿菌飲食與降低大腸癌發生率之間的關聯性，首次在大鼠身上得到了證實。因為相關的益生菌可以透過調節膽汁酸的pH值來調節體內平衡，而膽汁酸的pH值會影響大腸上皮細胞、參與腫瘤發生的細菌酶以及短鏈脂肪酸的產生，短鏈脂肪酸被認為是免疫系統和細胞週期的信號分子。   某些癌症療法可能導致菌叢失調，進而影響化療和免疫療法的成效。在癌症治療期間，腸道微生物群會受到下列因素的影響。例如，飲食、手術、支持性護理，抗生素和化療。另外腸道微生物群會影響藥物代謝、療效和毒性，以及癌症患者對化療的反應。一項研究發現:與在無菌環境中飼養的小鼠相比，腸道微生物群可以增強化療藥物cyclophosphamide在「健康小鼠」腸道菌群中的療效，以及可以活化輔助性 T 細胞。研究發現。而萬古黴素（一種抗生素）會導致小鼠的革蘭氏陽性菌減少，與對照組相比，進而讓其對化療藥物cyclophosphamide的治療反應降低。研究也發現，約氏乳酸桿菌(Lactobacillus Johnsonian)、鼠乳酸桿菌(Lactobacillus murinus)和希氏腸球菌(Enterococcus hira)能夠刺激脾臟和腸系膜淋巴結中的 Th1 和 Th17的免疫反應，從而提高化療藥物cyclophosphamide的療效。   當癌症療法與傳統中醫結合應用的研究顯示，可以改善癌症患者不同階段的菌叢。接受癌症治療的癌症患者可能會出現例如:腹瀉、胃腸道潰瘍和粘膜炎以及胃腸道相關菌血症等胃腸道症狀，特別是化療和放療會引起的腹瀉，化療，例如: fluorouracil、capecitabine 、 irinotecan等，會改變腸道菌群的組成，從而影響對腸道完整性與腸道酵素的代謝。放射治療可能會改變菌群，影響腸道蠕動和黏膜細胞的血管通透性，如此會影響道菌叢的變化，影響腸道防禦屏障、免疫功能和重要營養物質的吸收，甚至放射治

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   副乾酪乳桿菌 (學名：Lactobacillus paracasei) 是一種常見的益生菌，常縮寫為LP菌，是一種革蘭氏陽性菌，乳桿菌屬中的一種菌種。   副乾酪乳桿菌以偏利共生形式運作。常見於人體內的腸道、口腔。正如「乳桿菌」這名字所指，本菌種有著與芽孢桿菌屬相似的桿狀形態，寬約2.0到4.0μm，長約0.8到1.0μm。   副乾酪乳桿菌被鑑定為具有益生菌性質的細菌。目前知道副乾酪乳桿菌LP-33菌株可以治療過敏性鼻炎、過敏性結膜炎與過敏性氣喘，對於過敏性鼻炎，每日口服100億以上菌數的副乾酪乳桿菌，並持續食用8週的時間，可以改善過敏性鼻炎之鼻搔癢臨床特徵)，並減少促發炎激素之 IL-5 分泌。   而副乾酪乳桿菌BRAP01菌株是可以誘導台灣人產生γ-干擾素/介白素-10的主要菌株。而副乾酪乳桿菌 HB89菌株 可減輕「細懸浮微粒( PM 2.5)」刺激的呼吸道過敏。   口服副乾酪乳桿菌KBL382菌株可顯著減少與異位性皮膚炎、蕁麻疹相關的皮膚損傷、表皮增厚、免疫球蛋白 E 的血清水平和免疫細胞浸潤。副乾酪乳桿菌MoLac-1菌株可以增加了脾臟中 NK (自然殺手)細胞的比例，進而改善流行性感冒病毒感染的症狀。而副乾酪乳桿菌MCC1849菌株有可能提高易感受試者對普通感冒感染的抵抗力，並保持理想的情緒狀態，即使在有精神壓力條件下也是如此。副乾酪乳桿菌DG 菌株顯著誘導了參與保護性抗病毒免疫的基因表達，並阻止了由 SARS-CoV-2 感染引發的促發炎基因的表達。   合併副乾酪乳桿菌的活菌製劑與常規療法使用，可以治療潰瘍性結腸炎。副乾酪乳桿菌也被用於預防齲齒。這是因為副乾酪乳桿菌能夠識別變形鏈球菌，使其附著並導致結塊，而變形鏈球菌因此無法再附著在牙齒上，而會被唾液沖洗掉或在刷牙時被除去。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   洛德乳酸桿菌(Lactobacillus reuteri) ，又稱為羅伊氏乳酸桿菌，是一種益生菌，已被證明在對抗某些類型癌症（尤其是大腸直腸癌和乳癌）方面具有潛力。   洛德乳酸桿菌是一種乳酸桿菌屬的菌種，是一種可以在多種哺乳動物體內定植的腸道共生菌。自1962年首次分離以來，這種必需益生菌在不同疾病中有其獨特的功能及作用。羅伊氏乳桿菌可定植於人類、囓齒動物、豬和雞的腸道中，發揮多種作用，包括調節免疫反應、調節腸道菌群、促進有益代謝物生成、抵禦氧化壓力、維持腸道屏障功能和腸道形態。其中，洛德乳酸桿菌可以改善腸道疾病，其機制包括保護腸道屏障、抑制發炎和免疫反應、調節腸道菌群及其代謝以及抑制氧化壓力   研究表明，洛德乳酸桿菌可以抑制腫瘤生長，並透過其代謝物（如reuterin）提供保護身體的作用，而reuterin可以誘導氧化壓力，並抑制癌細胞中的蛋白質轉譯。   羅伊氏乳桿菌也能調節免疫系統，促進抗腫瘤之免疫反應，並可能增強其他癌症治療的有效性。   羅伊氏乳桿菌及其代謝物reuterin，可以透過改變大腸癌細胞的氧化還原狀態和抑制核醣體的生物合成，來抑制大腸直腸癌的生長。針對患有大腸癌的小鼠和人類的研究表明，羅伊氏乳桿菌可以減緩腫瘤生長，並可以預防癌症。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   加氏乳酸桿菌（Lactobacillus gasseri）是乳桿菌屬（Lactobacillus）的一個種，由弗朗索瓦·加塞爾（François Gasser）及其同事於1980年發現。   加氏乳酸桿菌是男性和女性腸道以及健康女性下生殖道的正常菌叢。加氏乳酸桿菌與其他因子（例如特定植物萃取物）結合或在腸道微生物群的特定環境下，已在研究中顯示出潛在的抗癌作用，主要是大腸直腸癌和子宮頸癌。   一項研究發現，加氏乳酸桿菌和柘木葉萃取物（稱為 FCT）的合生元組合，可以預防小鼠腸炎相關的大腸直腸癌，可以降低了大腸直腸癌的發生率和結腸黏膜損傷。其機制是透過抑制促發炎訊號、增強癌細胞的細胞週期阻滯和凋亡、改善腸道屏障功能以及抑制 β-catenin 的累積來發揮抗癌作用。同樣的組合也顯示出對小鼠大腸直腸癌引起的肝損傷具有保護肝臟的作用，顯示其具有更廣泛的保護作用。   加氏乳酸桿菌能夠在實驗室環境下對子宮頸癌細胞產生細胞毒殺傷作用，同時不傷害正常細胞，主要是由於細菌對宿主免疫系統的影響及其調節HPV(人類乳突病毒)之致癌基因的能力。   在接觸致癌物前服用，加氏乳酸桿菌具有預防大腸細胞之 DNA 損傷的潛力，這可能是透過其調節腸道菌群的能力實現的。加氏乳酸桿菌具有抗轉移和抗增殖特性，可影響癌細胞的活力和進展。加氏乳酸桿菌可透過調節腸道菌群穩態和代謝物來影響腫瘤微環境，可能抑制腫瘤進展。   總而言之，加氏乳酸桿菌在癌症預防和治療方面展現出良好的前景，尤其是在大腸直腸癌和子宮頸癌的治療。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   遲緩埃格特菌 (Eggerthella lenta) 是一種常見於人體腸道的細菌。   雖然它通常無害，但它可引起感染，尤其對於免疫系統較弱、或患有癌症和糖尿病等疾病的人。這些感染的症狀可以從局部膿瘍到菌血症，甚至可能危及生命。   以下是遲緩埃格特菌的危害： 對免疫力低下之癌症或糖尿病患者，通常免疫系統較弱，更容易受到遲緩埃格特菌感染。遲緩埃格特菌是一種腸道細菌，當合併有影響胃腸道的疾病（例如腸癌、闌尾炎或發炎性腸道疾病），可能會為遲緩埃格特菌進入血液感染創造機會。   外科手術，尤其是涉及胃腸道的手術，因為手術可能破壞腸道內壁，為遲緩埃格特菌進入血液感染創造通道。E. lenta 可導致身體各部位（包括腹部和肝臟）形成膿腫，膿液積聚。當 E. lenta 進入血液，形成菌血症時，可導致嚴重疾病，甚至死亡。   lenta 感染的症狀可能有所不同，但可能包括發燒、腹痛和其他感染體徵，取決於感染部位。診斷通常包括血液培養以鑑定細菌，以及影像學檢查以定位感染源。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   脆弱擬桿菌(bacteroides fragilis)，尤其是產腸毒素菌株 (enterotoxigenic strain，簡稱ETBF)，其在大腸直腸癌發生與發展中的潛在作用，日益受到重視。脆弱擬桿菌是人體腸道中常見的共生菌，而 ETBF 所產生的毒素卻會破壞腸道內壁，引發發炎並促進腸癌的發生與生長。   脆弱擬桿菌與大腸直腸癌： ETBF 是一種特殊的脆弱擬桿菌菌株，能夠產生脆弱擬桿菌毒素 (BFT)。BFT 可以透過激活 STAT3 等訊號通路、並且會增加 IL-6 和 IL-17 等促發炎細胞激素的產生。因而引發慢性腸道的發炎。這種慢性發炎是大腸直腸癌的已知風險因子。   ETBF 所產生的毒素會活化發炎的反應和訊號路徑，可以促進大腸直腸癌的發展。有趣的是，脆弱擬桿菌可以形成生物膜，這可以增強其在腸道的定植能力，並促進慢性腸道的發炎。   ETBF 與化學治療的抗藥性： 新興的研究證據表明，ETBF 也可能在大腸直腸癌細胞對化療產生抗藥性方面發揮作用。ETBF 可以上調組蛋白去甲基化酶 JMJD2B 的表達，從而促進癌細胞幹細胞的特性和對化療的抗藥性。ETBF 還可以透過與 NOD1（一種激活 NOTCH1-HEY1 訊號通路的受體）之相互作用，來促進對化療產生抗藥性。   臨床意義： 一些研究表明，脆弱擬桿菌和 ETBF 在大腸直腸癌中的存在可能會影響患者手術後的預後。當我們了解脆弱擬桿菌 (B. fragilis) 和 ETBF ，其促進大腸直腸癌發展和化學抗藥性的機制，將有助於開發新的治療策略。   總而言之，雖然脆弱擬桿菌是腸道菌叢的正常組成部分，但某些菌株（例如:ETBF）可以透過其毒素以及促進發炎和對化療抗藥性的能力，在大腸直腸癌的發展和進展中發揮作用。