腫瘤熱治療

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   我們目前正在見證癌症治療模式在歷史上的巨大變化。有點歷史的全身性的腫瘤溫熱治療與放射線治療，竟然在這癌症免疫治療的大時代，發光又發熱。   儘管過去放射線治療一直被視為一種癌症的局部治療，希望藉此殺死放射線照射目標範圍內所有存活的癌細胞。   但新型免疫療法的出現，在一定程度上改變了這種放射線治療的思維模式。放射線治療引起的遠隔效應（(Abscopal effects，即放射線照射目標範圍以外的反應），指的是當局部對於腫瘤進行放射線治療後，與受放射線治療照射區域完全隔開的癌症組織(也就是未接受放療的區域)，卻出現可以測量的腫瘤消退反應之現象，很像是”隔山打牛”。   遠隔效應主要是經由活化免疫系統所造成，放射線治療後所伴隨的遠隔效應很早就被觀察與報告，但事實上很少在單獨接受放射線治療後發生。但如今透過放射線治療所誘導出來的腫瘤新生抗原，搭配免疫療法可以增強放射治療的隔山打牛效應，正引起人們的興趣，並且有多項正在進行的臨床試驗。   全身(核心)溫度因加熱而提高的情況也有類似情形。 1987 年，van der Zee下了一個當代重要的對全身熱治療所下的註腳：「鑑於免疫因素在癌症治療中並不發揮重要作用…但我們升高了患者身體的溫度很可能發揮了免疫的重要作用」。如今，我們知道免疫因素在癌症治療上起著關鍵作用，值得一提的是，根據德國熱療協會 (Deutsche Gesellschaft für Hyperthermie) 的指南將全身熱治療分為三個級別，分別是”輕度型的全身熱治療、中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍)、極端型的全身熱治療”。   而中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍/Fever-Range Whole-Body Hyperthermia ，簡稱FRWBH)，指的是當身體核心體溫達到發燒範圍(攝氏38.5-40.5度)後，大多數患者會發現治療很累，但這是一種「有趣」的體驗。護理師將透過同理心溝通、在額頭敷冷布以及相關程序來幫助解決這種情況。可以讓患者透過聽音樂、甚至看影片來分散注意力。有趣的是，體溫調節壓力的發展與核心溫度的升高並不直接相關，儘管溫度穩定上升，體溫調節壓力也可能突然增加或減少。   中度型的全身熱治療多方面治療效應:

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   關於全身熱治療的定義:是透過物理方式引起身體核心溫度的升高，其範圍從可在家中進行的短時間、輕度加熱的應用，到必須在重症加護病房環境中進行的極端型的全身熱治療。   以下為德國熱療協會 (Deutsche Gesellschaft für Hyperthermie) 的指南將全身熱治療分為三個級別，分別是”輕度型的全身熱治療、中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍)、極端型的全身熱治療”。   而中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍/Fever-Range Whole-Body Hyperthermia ，簡稱FRWBH)，指的是當身體核心體溫達到發燒範圍(攝氏38.5-40.5度)後，大多數患者會發現治療很累，但這是一種「有趣」的體驗。護理師將透過同理心溝通、在額頭敷冷布以及相關程序來幫助解決這種情況。可以讓患者透過聽音樂、甚至看影片來分散注意力。有趣的是，體溫調節壓力的發展與核心溫度的升高並不直接相關，儘管溫度穩定上升，體溫調節壓力也可能突然增加或減少。   中度型的全身腫瘤溫熱治療具有高度的多效性，其中尤其是在許多方面與腫瘤微環境 (TME) 和免疫系統有相關性，緊密交織在一起。中度型的全身腫瘤溫熱治療可以降低頭頸部鱗狀細胞癌和患者來源的異種移植癌症模型中的腫瘤間質液壓力。腫瘤間質液壓力隨後會伴隨腫瘤的血流灌注增加，進而增加氧氣的供應，持續性地減少腫瘤缺氧。   由於腫瘤缺氧是腫瘤學中眾所周知的負面影響之預後因子，尤其是考慮到其能夠誘導出對放射線治療的抗藥性，所以中度型的全身腫瘤溫熱治療可以提高體內放射線治療的療效。使用小鼠的大腸癌和黑色素瘤的實驗模型中，就可以在體內證明出相同的效果。而腫瘤間質液的壓力會造成腫瘤相對之下更為缺氧，接受了中度型的全身腫瘤溫熱治療後 24 小時這種情況仍然明顯。另一個研究小組證明，溫度的局部溫和加熱可以減少小鼠乳癌模型中的腫瘤缺氧。   儘管 HPV(人類乳突病毒)相關的頭頸癌，即使是局部晚期癌症也會有相對較好的預後，但對於初次放射治療或放化療後復發的HPV相關的頭頸癌來說，情況則相反。在這種情況下，再次給予放射治療是常用的方法，但通常只能達到短期緩解的效果，因為周圍組織於之前接受過的放療，而讓其有所限制。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   當我們看到太陽，相信每個人都直觀地會道出「陽光」確實可以帶給人體許多益處，並讓人精神煥發、有朝氣；不可否認地這種情況也是適用於動物和植物。   人們很早就認識到了太陽對地球上所有生命的作用。在幾乎所有古文明，人們都有崇拜太陽的事蹟，太陽對人類的重要性不言可喻。根據歷史考據，早在公元前 1400 年，那時候的人們就開始利用太陽光進行人體的治療和保健。 而「日光療法」，則是人類用於預防疾病和改善健康的最古老的治療方法之一。這其中有著深刻的背景。作為太陽系的一部分，地球在太陽升起後會從早到晚受到太陽的照射，因此，地球上的一切都是在太陽的影響下發生的。假設原始生命形式起源於水中，那麼水同時是化學反應的元素，也是溶解物質和環境的運輸工具，而太陽光中的能量可能起到刺激因素的作用。原始海洋疊層石中的化石證實，藍藻在數十億年前就開始借助太陽的輻射進行了光合作用。   太陽光中的自然近紅外線輻射，經過大氣中的水蒸氣過濾後，讓人類在進化過程中適應了這種輻射。利用了這自然的現象，全身性的腫瘤溫熱治療wIRA，（全名為Water-filtered Infrared-A，水過濾近紅外線-A），是一種利用特殊儀器產生紅光與近紅外線的全新的腫瘤溫熱療法。透過密封的水過濾皿，能夠有效濾除不必要且可能有害的紅外線中的B與C波段，只保留對人體有益的紅光與近紅外線。這些光波能夠穿透皮膚深層，將溫熱的能量直接送達內部組織，且因為阻隔了有害的紅外線中的B與C波段而能夠積極地避免腫瘤溫熱療法在皮膚表層產生過熱或造成人體脫水的問題，所以不太會對患者造成任何不適。   使用非接觸皮膚式(隔空)的加熱，將wIRA與部分可見光譜相結合，可以清晰地指示加熱的目標場域，而不會影響加熱，光譜中的水波段降低了皮膚熱損傷的風險，同時提供了足夠的能量，可有效加熱組織溫度達到攝氏39–43度，加熱深度可達 26 毫米。並搭配在治療場域內進行即時監測與控制核心溫度的全身性的腫瘤溫熱治療，使用水過濾紅外線 A (wIRA) 的加熱技術，可以對表淺、深部，甚至大型的腫瘤加熱，組織溫度可以達到發熱範圍 (39–41 °C) 或核心溫度達到 39–43 °C，腫瘤溫熱治療可以觸及的組織深度可達至25 毫米。而且這種新技術與後續的放射治療與化學治療可以相結合，在臨床治療上如此地使用可以發揮1+1&g

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   腫瘤溫熱治療具有多重的免疫效應 腫瘤溫熱治療對免疫系統的影響是多重的。   腫瘤溫熱治療會導致癌細胞之腫瘤的抗原主動和被動釋放出來。在臨床上常用的 41-43°C 溫度之腫瘤溫熱治療下，HSP(熱休克蛋白)和腫瘤特異性的癌症抗原，可以從癌細胞的外泌體中釋放出來。當HSP 向癌細胞外的環境釋放增加，會增加腫瘤抗原的呈現，並因此刺激腫瘤周遭淋巴結的免疫細胞活性，從而促進抗癌免疫週期的啟動。   熱刺激後會釋放HSP(熱休克蛋白)，會部分透過上調 MHC-I、MHC-II 和多種共刺激的分子（例如 CD80、CD86、CD40），進而促進抗原呈現細胞對腫瘤抗原的攝取，爾後會遷移至淋巴結，隨後活化T 細胞。   此外，腫瘤溫熱治療可以增強 T 細胞所建構的免疫監視系統，還可以上調抗原呈遞細胞（例如樹突狀細胞)）上 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的表達，並誘導細胞激素、趨化因子和一氧化氮的釋放，這些將有助於誘導適應性的免疫反應。而參與適應性免疫反應，包括 T 細胞和抗原呈遞細胞，同樣會對熱敏感。   腫瘤溫熱治療還可以透過增加c-FLIP（一種主要的抗凋亡調節因子）的消耗，來增加淋巴細胞的持久性，從而增強免疫主力部隊之T 細胞向腫瘤所在處的運輸效率，並誘導位於內皮小靜脈上的細胞間黏附分子1 (ICAM-1) 之表達，這個也會加強 T 細胞運輸至腫瘤組織的運輸效率。此外，腫瘤溫熱治療還可以增加腫瘤的血液灌注，並降低腫瘤內的間質壓力，這可能有助於治療性的共刺激分子或免疫效應細胞浸潤到腫瘤中，以及增加抗癌藥物至腫瘤組織的滲透率。   腫瘤溫熱治療還可以透過誘導識別腫瘤細胞表面的 MICA（MHC I 類多肽相關序列 A）之NKG2D的聚合，來增強自然殺手細胞的遷移和溶解活性。最後，腫瘤細胞的凋亡部分是會藉由熱壓力所誘導之效應 T 細胞中的 Fas 配體 (FasL) 和細胞激素的上調所導致。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 自古以來，體溫的升高就被認為是人體針對病原體入侵的防禦免疫反應，用熱來治療人類癌症的概念可以追溯到希臘時代之希波克拉底的著作。   然而，熱作為癌症治療方式在過去幾十年才開始受到西醫界的嚴格評估。   人們發現可以用腫瘤溫熱治療來提高標準癌症療法（例如化療和放射治療）的效率，然而，免疫藥物與免疫細胞療法，可以與腫瘤溫熱治療互相結合來治療癌症，這其實是一個特別有趣的概念，因為腫瘤溫熱治療的顯著臨床效果，是對抗癌免疫系統的重新啟動，這點與免疫藥物與免疫細胞療法有雷同之處。   癌症擁有可以被免疫系統辨識的獨特之腫瘤抗原。樹突細胞在腫瘤部位攝取腫瘤抗原後，它們就能夠透過進入到腫瘤部位周遭之淋巴結、並對處於其內的淋巴細胞針對欲攻擊之癌症進行相對應之免疫的教育與訓練，進而產生專一性的抗腫瘤免疫反應。在擴增產生後，大量具備有專一性的細胞毒殺性之T淋巴球會被運送到腫瘤部位，進行針對癌細胞的殺傷，即為適應性的免疫力，如下圖所示。   圖:透過熱治療可以改善抗腫瘤的適應性的免疫力 熱治療會影響多種因素，進而提高對腫瘤抗原的適應性的免疫力，最終產生針對腫瘤抗原的免疫反應。   身體出現發燒會導致體溫的生理設定值因此升高，透過體內之特定的溫度感應器增加核心的體溫。熱治療與發燒有根本上的不同，因為熱治療會升高核心的體溫，而不會改變生理的溫度設定點。.   越來越多的研究數據支持腫瘤溫熱治療可以作為癌症免疫治療的輔助好幫手。   臨床前和臨床研究結果均發現，搭配輕度的熱治療，亦即加熱溫度之需要在39–45°C範圍內。可以造成某些生理效應（包括癌細胞的死亡），而不會對鄰近的正常組織造成嚴重損傷時，並且可改善抗腫瘤的免疫反應。   熱治療的早期研究主要集中在高溫造成的細胞毒殺性作用和直接殺死腫瘤細胞上。儘管透過儀器將癌細胞或組織加熱至> 42°C 的溫度1 小時、或更長的時間，可以造成顯著的癌細胞被殺滅。因此，輕度的熱治療（即在發燒範圍內，39-41°C）和中度熱療（溫度達到41°C），在臨床治療上是比較容易實現，和病患較能夠耐受。   熱治療後會導致抗癌免疫反應的改善，其中之分子機制包括熱休克蛋白的產生、以及腫瘤抗原呈現細胞的活化和淋巴細胞運輸效率的提升。   溫熱治療會誘導的不同免疫活化機制。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 腫瘤溫熱治療通常可與化療和放療合併用於癌症治療。最近，免疫療法已成為一個熱門的研究領域，透過同步進行之免疫療法和熱治療，目前呈現出令人振奮的新方向。   腫瘤溫熱治療是指利用熱量去提高全身和/或局部腫瘤組織的溫度，藉此治療惡性腫瘤。臨床上可以單獨使用腫瘤溫熱治療，也可與放射治療、化療、免疫治療等其他方法合併使用。腫瘤溫熱治療可以依給予的方式主要分為3類：局部腫瘤溫熱治療 、區域腫瘤溫熱治療及全身性腫瘤溫熱治療。   局部腫瘤溫熱治療可以提高局部腫瘤的溫度，藉此治療皮膚或自然體表上之腫瘤，例如頸部淋巴結轉移和皮膚腫瘤。   局部腫瘤溫熱治療也可以透過加熱，去增加其對於器官或四肢的灌注，或是進行腹腔內熱治療，通常也可與化療和深部腫瘤的射頻消融合併使用。而全身性腫瘤溫熱治療多用於治療轉移性的癌症。   熱治療是一種根據腫瘤組織和正常組織對熱的不同反應，加熱病變部位以治療腫瘤的療法。腫瘤中的血管與正常組織的血管不同。正常的血管系統是由小動脈、微血管和靜脈組成的網路。相較之下，腫瘤血管聚集成混亂的毛細血管網絡，其中大部分缺乏平滑肌肉層和神經支配。局部熱治療可以造成血管擴張，血流灌注增加，改善腫瘤的氧合程度，進而減輕發炎和深部組織充血，並降低痛覺神經的興奮性，進而緩解疼痛。   但當加熱溫度高於42°C 時，腫瘤血管系統會因滲透性增加，而直接受損，導致微環境中液體和蛋白質的積聚，並導致間質液的壓力升高，進而導致血管受壓和進一步的血管灌注減少。但在加熱至輕度高溫的過程中，反而導致腫瘤血管的損傷機制，腫瘤的生長和增殖會受到抑制。細胞骨架和細胞膜結構的改變，可以破壞腫瘤細胞的運動、細胞內的訊號傳導，進一步抑制腫瘤的生長和轉移。   區域性加熱至輕度高溫的腫瘤溫熱治療合併化療，可以提高乳癌多發性肝轉移患者的化學治療效果，過程中可以顯著加速化學分子氧與細胞代謝物之間的相互作用，導致腫瘤及其微環境中的氧化壓力顯著增強，並增加化療誘導的細胞凋亡。   對於晚期卵巢癌和大腸直腸癌，廣泛的腹膜轉移往往是預後不良的象徵。在這些患者中，腹膜復發是一個主要問題。由於腹腔給藥的高選擇性和局部腹腔內化療的藥物動力學特徵，讓HIPEC(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy /腹腔溫熱化學治療) 對晚期卵巢癌和大腸直腸癌患者的生存具有積極