癌症科普

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   飲食習慣如何造成腸道菌群的變化及其對癌症的影響 飲食是人類日常生活中最容易受到影響的腸道菌群之外部因素，長期的飲食結構會對腸道菌群的組成和功能起著至關重要的作用，兩者之間的相互作用決定了它們對宿主的健康是有益、還是有害。   膳食纖維 絕對是調節腸道菌群的主角 補充果聚醣和低聚半乳糖等膳食纖維，可以改變腸道菌群的組成，增加雙歧桿菌和乳酸桿菌的豐度，進而代謝產生大量的丁酸，抑制大腸直腸癌。具體而言，累積的丁酸作為組蛋白去乙醯化酶的抑制劑，刺激組蛋白的乙醯化，並影響癌細胞的凋亡和增殖，發揮抗癌效果。   膳食纖維也有助於增加接受抗PD-1免疫治療的黑色素瘤患者的疾病控制時間，部分受試者在食用高膳食纖維後，腸道菌群中微生物的α-多樣性、以及瘤胃球菌科和糞桿菌屬菌種的豐度都有所增加，臨床前試驗結果證實膳食纖維在無菌小鼠中並無明顯增益的效應，提示其透過調節腸道菌群在癌症免疫治療中取得了效果。   每100克菠菜中含2.2克膳食纖維，食用菠菜可以增加腸道菌群代謝物丁酸的生成，丁酸在癌症治療中起著有益的作用。菊糖(Inulin)是一種天然的水溶性膳食纖維，幾乎不會被胃酸水解消化，只被大腸中的有益微生物所利用，進而改善腸道的環境。Inulin能夠增加腸道菌叢中的阿克曼菌、乳酸菌、羅斯氏菌等有益菌群，進而活化全身記憶T細胞，增強PD-1免疫治療對MC-38結腸癌及B16F10黑色素瘤C57BL/6小鼠的免疫治療反應。polylactic acid-polyethyleneimine（PLA-PEI）和hyaluronic acid-inulin（HA-IN）負載於化療藥物奈米顆粒紫杉醇的治療腸癌的相關研究結果表明，其能夠精準引導並延長藥物在腫瘤細胞內的作用時間，增強治療效果。   果膠也富含膳食纖維，能夠調節小鼠的腸道菌群。研究表明，口服果膠可以透過影響阿克曼菌的腸道微生物群，來增強小鼠（腫塊淋巴瘤、乳腺癌、結腸癌和黑色素瘤模型）的抗腫瘤治療的反應。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   益生菌(Probiotics)的移植 雖然糞便菌群移植(FMT)是目前重塑腸道菌群最直接的方法，但複雜的菌群刺激會增加患者腸道的損傷和全身性感染的風險。與FMT相比，益生菌的移植為臨床治療上腸道菌群的調控提供了更為實用的方法。   益生菌是指一類的活微生物，它們透過在人體中的定植，可以改變宿主特定部位的菌群組成，而對宿主會有幫助，並且在適當劑量下給藥時，能夠對宿主的健康產生安全且有益的作用。最早的益生菌補充劑是來自於容易培養的單株菌株，例如:雙歧桿菌和乳酸桿菌，它們在治療多種胃腸道疾病方面上已顯示出顯著的效果。   益生菌被認為是抗癌治療領域的輔助性藥物 益生菌在癌症輔助治療領域已展現出強大的作用。預防性和治療性地口服鼠李糖乳桿菌Probio-M9在免疫檢查點抑制劑藥物療法中展現出顯著的療效，可以控制腫瘤的生長，在腸道中產生有益代謝物，包括:丁酸、butyric acid、 alpha-ketoglutaric acid、 n-acetyl-L-glutamate和pyridoxine。它還能夠促進細胞毒殺性T淋巴細胞的腫瘤浸潤和活化，抑制腫瘤中的調節性T細胞（Treg），並增強免疫治療的反應。   透過在黑色素瘤中定植，雷氏乳桿菌Lactobacillus rei可以釋放芳香族受體（AhR）激動劑-indole-3-aldehyde (I3A)，從而激活產生干擾素γ的CD8+T細胞，增強黑色素瘤患者對免疫檢查點抑制劑藥物的治療反應。   共生益生菌Akkermansia muciniphila的外膜蛋白Amuc，會透過TLR2訊號傳遞路徑而活化其抗腫瘤反應，增強以IL-2為方案的免疫療法對黑色素瘤和腸癌的療效。   靜脈注射工程化溶瘤菌可以提高腫瘤組織中促發炎細胞激素的水平，進而增加腫瘤的免疫原性，募集嗜中性白血球和巨噬細胞，增強與活化免疫反應。一項評估口服傷寒沙門氏菌疫苗株（CVD 915）對乳癌肝轉移小鼠之抑制效果的研究發現，口服疫苗株會增加了CD4 + T細胞和樹突狀細胞群，減少了肝轉移的數量和體積。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   糞便菌群移植(FMT)在抗癌治療的應用 糞便菌群移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）是一種將健康捐贈者的糞便微生物群移植到患者腸道的治療技術，透過將「以菌制菌」的方式，用健康的腸道菌群取代病原菌，重建受損的腸道生態系統，恢復腸道菌群的平衡，從而改善症狀。主要用於治療反覆性困難梭菌感染（Clostridium difficile infection, CDI）。 此療法透過多種途徑進行，包括大腸鏡、鼻胃管、口服膠囊等，並已在台灣納入特管法管制，作為治療CDI的標準方法之一。   FMT 可透過口服糞便膠囊或藉由大腸鏡侵入性的給藥，其優勢在於能夠將捐贈者之完整的腸道菌群移植到受贈者的腸道，且引入的菌群與受贈者的菌群競爭較少，在受贈者的腸道環境中存活會更穩定。事實上，FMT 是目前恢復接受者腸道菌群最佳健康狀態最直接有效的方法，其在抗癌治療中的獨特作用也日益被發現（見下表 ）。 糞便菌群移植(FMT)增強抗癌療法的療效 FMT 已被證明能夠增強多種癌症中免疫檢查點抑制劑治療藥物的療效，其中以黑色素瘤、直腸癌和肺癌的反應最為顯著。針對癌症病患提供先前對免疫檢查點抑制劑治療藥物有反應捐贈者之檢體進行 FMT 治療。可以提高黑色素瘤小鼠對免疫檢查點抑制劑治療藥物療效的敏感性；而對免疫檢查點抑制劑治療藥物的無療效反應的患者進行 FMT 治療，則不會提高其對黑色素瘤小鼠對 PD-1 免疫檢查點抑制劑治療藥物的敏感性。在接受 FMT 治療的黑色素瘤小鼠中，發現大量 CD8+ T 細胞和 CD45+ CD11b+ Ly6G+ 細胞的富集，同時抑制性 CD11b+ CD11c+ 髓系細胞減少，從而增強了抗腫瘤的免疫反應。   對於黑色素瘤患者，FMT 還可以改變腸道菌群，影響局部免疫系統和發炎反應，並且可以重塑腫瘤微環境以克服 PD-1免疫檢查點抑制劑治療藥物的抗藥性。後續研究發現，對 PD-1 免疫檢查點抑制劑治療藥物的療效反應良好的黑色素瘤患者，其糞便中惠富含長雙歧桿菌、產氣柯林斯菌和屎腸球菌。   FMT 聯合果膠在健康人群/初診斷為大腸直腸癌患者中，顯著提高了腸癌小鼠的腸道菌群多樣性，增加了丁酸的產生，促進T 細胞的免疫浸潤，增強了腸癌小鼠對抗 PD-1 免疫檢查點抑制劑治療藥物的反應。 F

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   腸道菌群與癌症放射線治療的關係 放射治療長期以來一直是腫瘤的重要治療方法，透過能量轉移導致了腫瘤細胞和正常上皮細胞的DNA損傷，而這涉及活性氧和氮的產生。其中，胃腸道上皮細胞具有高增殖特性且對放射線高度敏感，因此成為放射治療中損傷的主要對象，顯著影響患者的生活品質。   腸道菌群影響癌症放射線治療的毒性和副作用 大多數放射線治療的毒性，尤其是胃腸道黏膜炎，是由局部促發炎激素的釋放引起的，而腸道的鼠李糖乳酸桿菌Lactobacillus rhamnosus會調節TLR-2/MyD88信號轉導機制，將間質幹細胞遷移至腸道的底部，保護腸道免受放射線治療所誘導的細胞損傷。此外，毛螺菌科和腸球菌科的富集，已被觀察到可以顯著減輕放射線治療所誘導的胃腸道損傷和造血功能紊亂，這可能是因為它們的下游代謝產物丙酸和色氨酸，對於放射線治療所防護的重要貢獻所致。嗜酸乳酸桿菌、雙歧桿菌和某些鏈球菌也被證明可以緩解放射治療的胃腸道副作用，例如:腹瀉、腹痛和噁心，尤其是在婦科惡性腫瘤患者中。   在放射線治療引起腸炎的患者中觀察到腸道上皮發炎和屏障功能障礙，TNF-α和IL-1β表達會增強，並伴隨菌群的失調（α-多樣性顯著降低，β多樣性顯著升高）。這顯示腸道菌群失調也會促進放射性腸炎的發生與發展。擬桿菌、雙歧桿菌、梭菌、鏈球菌等產生的短鏈脂肪酸也與放射性腸病友密切相關。   此外，第4型梭菌、羅氏桿菌Rothella和無尾熊桿菌Koala bacillus的水平較高也會導致放射性腸病的發生，這與維持腸道穩定態的腸黏膜之細胞激素顯著減少有關。   放療線治療後疲勞是放射治療的另一個併發症，這類患者的腸道菌叢表現出鏈球菌、阿德克雷特菌Adecretsia和放線菌Actinomycetes的豐度增加，以及微生物蔗糖脂降解途徑的上調，這表明腸道菌群的失調可能是放療相關疲勞的致病因素之一。此外，接受全腦放射治療引起的認知功能障礙，也可能與腸道菌叢失衡高度相關。研究發現，野生型小鼠接受全腦照射後，擬桿菌屬（Philum-Bacterroyd）、擬桿菌屬（Klaas-Bactrodia）和擬桿菌屬（Ode-Bactroydales）的含量降低，而擬桿菌屬（Janus-Alobakulum）的含量則會升高。改善腸道菌群的策略可能對認知功能障礙患者是有益的。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   腸道菌群在癌症化療的雙重作用 化療是目前癌症患者常用的非手術及術後治療方法，大約50%的患者對此療法並無反應，且基因型並不能完全解釋化療反應患者和非化療患者之間的差異，而新興證據凸顯了腸道菌群在決定化療是否有反應中有關鍵的作用（如下圖）。 放化療是除手術外最重要的癌症治療方法。有證據表明，腸道菌群對放化療的療效和副作用有著深刻的影響。此圖比較了幾種典型的腸道菌叢對放化療的影響，其中腸道菌叢對化療的影響主要集中在提高療效，而對放療的影響主要集中在減少併發症。   腸道菌群對化療藥物療效的促進作用及化學治療併發症的控制 穀胱甘肽過氧化物酶（GPX-1和GPX-2）是廣泛存在於腸上皮細胞中的重要過氧化物分解酶，能夠促進H2O2的分解，降低氧化壓力，保護細胞免受過氧化物的傷害。實驗發現，Gpx1和Gpx2基因高度下調的癌症患者，會對化療有高度敏感。幽門螺旋桿菌的存在會顯著抑制了GPX-1和GPX-2的功能，而進一步輔助化療的療效。   Cyclophosphamide廣泛應用於實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的化學治療，同時會造成不同程度的急性腸黏膜損傷。口服植物乳酸桿菌NCU116可以增加小鼠腸道內乳酸菌和雙歧桿菌的數量，提高短鏈脂肪酸的水平，降低氨的濃度，進一步改善黏蛋白的表達和杯狀細胞的數量，對改善Cyclophosphamide造成的腸黏膜損傷、調節腸道屏障功能和代謝有顯著的保護作用。此外，Cyclophosphamide聯合乳桿菌可以將幼稚T細胞轉化為TH17細胞，產生CD8+的T效應細胞，進而提高B16F10黑色素瘤和MCA205肉瘤小鼠的化療效果。   順鉑可與DNA鏈交聯，發生細胞毒殺性作用，其與乳酸桿菌等益生菌聯合使用，可改善癌症小鼠的抗癌治療的反應，其機制涉及激活腫瘤組織中的促凋亡基因BAX和CDKN1B，增強宿主的免疫反應，並提高血清IL-6和IFN-γ水平。然而，在順鉑合併萬vancomycin與 ampicillin抗生素治療的肺癌小鼠模型中，腫瘤體積的成長率會明顯高於單用順鉑。

腸道菌群的代謝物與免疫治療的關係 腸道菌群調節抗腫瘤免疫的主要方式之一是透過其代謝物，這些小分子可以從其原發腸道的位置擴散，進而影響局部和全身抗腫瘤的免疫反應，從而提高免疫檢查點抑制劑的療效。腸道菌群會促進腸道內容物的分解，大部分膳食纖維和複合多醣體會被代謝為短鏈脂肪酸（簡稱SCFA），例如:乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，其中丙酸鹽和丁酸鹽被認為是調節人類抗腫瘤免疫反應的關鍵物質。   具體來說，丁酸透過抑制組蛋白去乙醯化酶和 DNA 結合抑制劑 2 (ID2) 的表達，來抑制轉錄因子 E2A 的表達，誘導 CD8+T 細胞表面之 IL-12 受體的表達，增強 IL-12 的訊號傳導，提高 CD8+T 細胞的抗腫瘤作用。 Martini 等人對 14 名接受抗 PD-1 免疫檢查點抑制劑治療藥物的腸癌患者進行了比較，發現 5 名腫瘤呈現長期緩解的患者，其體內產丁酸的細菌 Agathobacter 和 Blautia 的水平，會高於 9 名生存期較短的患者。然而，丁酸也被證明會降低CTLA-4免疫檢查點抑制劑治療藥物在轉移性黑色素瘤治療中的療效，限制抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑治療藥物所誘導的樹突狀細胞之成熟以及特異性的T細胞。   SagA是由糞腸球菌分泌的一種NlpC/p60的核酸內切酶，它優先水解交聯的賴氨酸型肽聚醣片段，進一步轉化為胞壁酰二肽和n-acetylglucosamine-MDP，後者會透過與核苷酸結合寡聚化結構域2之結合，活化免疫細胞中的NFκB訊號傳遞通路。這會誘導了IIIb和Nlrp3基因的表達，活化免疫系統，增強抗癌免疫療法的效果。   Indole-3-carboxaldehyde (3-IAld)是腸道菌群的色氨酸分解代謝產物，研究表明，3-IAld可以降低免疫相關腸炎副作用的發生率，延長抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑治療藥物的黑色素瘤和肺癌小鼠模型中的小鼠壽命，且3-IAld不會干擾抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑治療藥物的抗腫瘤活性，這與芳香烴AhR的參與有關。 3-IAld也能誘導IL-22和腸道上皮細胞產生的抗菌勝肽Reg3γ的表達，進而有助於腸道免疫屏障的建立。   另一方面，3-IAld可以維持小鼠腸道菌叢的正常分佈，這與擬桿菌門和厚壁菌門成員的優勢有關。 3-Indolepropionic acid (IPA)是由腸道芽孢桿菌子

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   腸道菌群在抗癌免疫治療中的角色 腸道是人體最大的免疫活動場所，人體的免疫細胞大約有70%都居住於此。多項研究證實，腸道菌群能夠調節抗腫瘤免疫，並影響癌症免疫療法的療效，尤其是免疫檢查點抑制劑藥物。腸道菌群透過參與先天性和/或適應性免疫反應，從而重新編程腫瘤微環境（TME）的免疫功能。   早在2007年的一項小鼠之黑色素瘤模型研究中，腸系膜淋巴結中易位的菌群就會透過TLR4訊號傳導，增強了過繼轉移的阿克曼菌刺激CD8+T細胞的功能，這顯示腸道菌群可以刺激人體的抗腫瘤免疫反應。   隨後，2015年，腸道菌群首次被證實與黑色素瘤小鼠的免疫檢查點抑制劑藥物療效有相關，後續研究也發現腸道菌群的多樣性，可以預測免疫檢查點抑制劑治療的療效，Sivan等人的數據顯示雙歧桿菌Bifidobacterium可以增強樹突狀細胞的功能，從而提高腸道菌群療法的療效。   腸道菌群影響多種癌症免疫療法的療效 能夠增強免疫檢查點抑制劑治療反應性的菌叢，主要屬於厚壁菌門Firmicutes、擬桿菌門,Bacteroides、放線菌門,Actinomycetes,、變形菌門Proteobacteria和疣微菌門Verrucomicrobia。在免疫檢查點抑制劑治療療法中，未使用抗生素治療的黑色素瘤患者的存活率，會顯著高於有接受抗生素治療的患者，且對免疫檢查點抑制劑治療有反應的患者之腸道菌叢的多樣性，高於對於免疫檢查點抑制劑治療無返應的患者。     

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   腸道菌群作為癌症預後的生物標記 Zhu 等人探討了接受免疫檢查點抑制劑藥物治療的肝細胞癌患者，其腸道菌叢的狀態和特點，建立了一個由 18 種腸道細菌組成的預測模型，用於預測免疫療法是否會有持續獲益。放線菌Actinomyces和塞內加爾馬西利亞 Senegalimassilia 及其代謝物加蘭他敏galanthaminone，被篩選為預後的生物標記物，用於預測接受免疫檢查點抑制劑藥物治療的肝細胞癌患者的存活期。他們觀察到放線菌和 Senegalimassilia 在接受免疫檢查點抑制劑藥物治療的肝細胞癌患者中屬於非持久臨床獲益中會是主要的富集，提示它們與較差之生存期有相關，因此降低這些特定腸道菌群的豐度，可能有助於提高免疫檢查點抑制劑藥物治療這群肝細胞癌患者的療效。   除了免疫治療外，Chung 等研究表明，腸道菌群也與接受nivolumab治療的肝細胞癌患者的預後相關，具體而言，厚壁菌門/擬桿菌門比例(Firmicutes/Bacteroidetes ratio)的失衡和普雷沃菌門/擬桿菌門比例Prevotella/Bacteroides ratio降的低，可以作為對治療無反應者的預測標誌，而阿克曼菌( Akkermansia muciniphila)富集的患者則提示nivolumab治療的療效會比較良好。   不僅如此，腸道菌群在胰臟癌、攝護腺癌、黑色素瘤、子宮頸癌等癌症的早期診斷、治療指引上及預後的預測，也發揮獨特的生物標記價值，這或許是未來攻剋癌症難題的另一個探索方向。