知癌防癌 翻轉人生小學堂第26集 對於愛玩捉迷藏的原發位置不明轉移癌 基因檢測協助治療的案例解析 原發位置不明癌顧名思義，就是一個愛玩捉迷藏的頑童癌症。 而且是玩捉迷藏的高手，讓醫生費盡九牛二虎之力，也找不到癌症的起源處。 原發位置不明癌（醫學上簡稱CUP）定義為經活體切片證實的惡性腫瘤，儘管進行了全面性評估，但仍然沒有確定的原發位置的癌症。 原發位置不明轉移癌，當轉移癌症出現，但是原發位置不明的癌，就稱之為”原發位置不明轉移癌症”， 這種癌症像極了愛玩捉迷藏的頑童，似乎身上到處都有其蹤跡，但卻不知道癌症的起源位置躲在哪裡。 原發位置不明癌，是一種罕見且難搞的癌症。 儘管由於原發位置不明癌的定義有所不同，確切的發病率未知，但原發位置不明癌症是一種異質性高的癌症，原發位置不明癌大約佔所有癌症的3-5％。 根據美國癌症協會估計，2017年有33,770例之原發位置不明的癌症病例被診斷出來。 隨著診斷及確定惡性腫瘤的主要發源部位的醫療能力的改善，預計這一比例會減少，
當基因檢測報告顯示出現了這類MSI-H(微衛星狀態高度不穩定)基因突變的結果，其分子生物學的意義: 表示癌細胞內的錯誤修復系統中 執行修復功能的蛋白(MMR)有缺陷。當癌細胞錯誤修復系統中執行功能的蛋白功能異常或缺陷時候，會有什麼特殊的變化? 會因其DNA錯配修復功能缺失，導致細胞內突變大量推積，產生很多新抗原，使得免疫治療藥物在這種環境下比較容易發揮作用。 所以微衛星高度不穩定（MSI-H）型的腫瘤對於免疫治療會有效，是現在MSI-H腫瘤，無論是晚期後線治療、還是晚期一線治療的探索以及術前輔助性治療方面，都取得了不錯的效果。 手術前輔助免疫療法在幾種癌症中顯示出極有潛力的治療反應。 對於大腸直腸癌 ，NICHE 1 是第一個顯示 100% 的MSI-H的腫瘤，對於術前輔助免疫治療有病理上腫瘤消失反應的新研究。 而在NICHE-2臨床試驗中，MSI-H大腸直腸癌患者接受短期手術前輔助性使用Nivo與Ipi的免疫療法，MPR 率為 95%，pCR 高達67% 。 MSI-H大腸直腸癌患者接受術前輔助免疫療法有很大的潛力成為標準治療，且更有機會成為保留器官的治療方法。
知癌防癌 翻轉人生小學堂第25集 首播公告:基因檢測報告中的MSI-H(微衛星狀態高度不穩定)結果 對癌症治療的指導意義 閱讀全文 »
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 在美國，每年大約有 104,270 例新發的結腸癌病例被診斷出來。外科手術切除是局部性大腸癌目前唯一的治愈性治療方法，治療成績與就診時的大腸癌疾病程度有著最密切的相關。 對於已經接受潛在治愈性手術切除的大腸癌第3期患者，日後癌病疾病復發的風險被認為是由手術時存在的臨床隱匿性微轉移的多寡所引起的。而於術後給予輔助治療的目標是根除這些癌症微轉移，從而提高大腸癌第3期患者的治愈率。 大腸癌第3期患者接受術後輔助化療的益處已經在大腸癌第3期（淋巴結陽性）中得到最明確的證明，其中給予以5-Fu(氟尿嘧啶)為主的輔助化療可以將疾病復發風險降低大約 30%，並降低了 22% 至 32%死亡率 ;若術後輔助治療再加上化療oxaliplatin奧沙利鉑後，也就是FOLFOX（奧沙利鉑搭配亞葉酸和短期輸注氟尿嘧啶）的基礎的額外益處則會更顯著。 從定義上看，術後輔助治療的是否讓病人獲益之金標準就是要提高患者的總體生存率。然而，三年的無病生存期（DFS；定義為從隨機分組到無論原因如何出現任何大腸癌事件的時間，似乎是五年總體生存期的可接受的替代指標，尤其是對於大腸癌第3期疾病。因此，術後三年的 DFS 率是術後輔助治療是否被推薦之一個廣泛可以被接受的指標點，用來定義大腸癌第3期（淋巴結陽性）的術後輔助治療的益處。 至於大腸癌第3期（淋巴結陽性）的術後輔助治療的時機又是何時呢? 輔助化療通常會在手術恢復後開始。關於何時是開始輔助化療的最佳時間，目前沒有一致意見。美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 和國家綜合癌症網絡 (NCCN) 的指南則沒有明確規定開始化療的時機，而歐洲腫瘤內科學會更新的指南則是建議輔助治療應該於手術後儘快開始，最好不要遲於術後 8 週。而過去臨床試驗通常會要求在手術後 6 至 8 週內開始輔助化療，是目前公認的執行時機。 在臨床實踐中，手術和開始輔助化療之間的間隔往往超過八週；原因往往是多方面的，但最主要的原因是手術傷口及體力上恢復的延遲]。與開腹手術相比，腹腔鏡手術的一個主要優勢就是它能夠較早啟動輔助化療。其他可能延遲啟動輔助治療的因素，包括術後合併症、缺乏社會支持和病患個人意願。 延遲輔助性化療是否會會影響術後輔助治療的結果，目前是有爭議的。因為沒有針對已切除的大腸癌患者進行隨機試驗來解決這個問題。有幾項回顧性研究指出，其中大部分
大腸癌第3期（淋巴結陽性）患者 你應該知道的術後輔助治療 閱讀全文 »
曾幾何時，HER2陽性乳癌是乳癌所有分子亞型中預後最差的差，一旦處於轉移性疾病狀態，過去只有傳統化療的選項，導致其中位總體生存期只有15個月。 Trustuzumab是首款HER2單株抗體的標靶藥物，該項藥物的問世是實體腫瘤進入標靶治療的最重要進展之一。抗HER2標靶藥物搭配了化療可以達到最大的治療作用，這可能與HER2表達有一定程度的異質性有關，此外HER2過度表達細胞通常也具有較高的增殖率，所以對細胞毒殺性化學治療有較高反應性。 有鑒于此，開發了抗體藥物複合體(ADC)，這一類型的藥物中結合了標靶藥物、化療這二種治療的抗腫瘤特性。抗體藥物複合體一旦接觸到期藥品所設計之癌細胞表面的特定作用點之後, 例如HER2陽性乳癌細胞的HER2受體，就會將抗體後面的化療藥物, 直接投放在到癌細胞裏面。所以化療藥物就能夠定點精準地去攻擊癌細胞, 而不會生到正常細胞。其實這一類藥物早已經出現在你我身邊有好幾年, 乳癌第一款較為多用的抗體藥物複合體(ADC)，就是 T-DM1、Kadcyla、賀癌寧，主要是用於HER2型的乳癌病人, 療效非常好. 近來這一年抗體藥物複合體(ADC)的發展越來越多. 例如:針對膀胱癌的 Enfortumab vedotin，而Sacituzumab Govitecan更是可以用於三陰性的乳癌病人，相信在未來幾年抗體藥物複合體(ADC)將會爆炸式出現。所以我們應該要花些功夫好好地了解一番。 抗體藥物複合體(ADC)的藥效動力學 抗體藥物複合體(ADC)是由人源化單株的抗體，主要是免疫球蛋白G（IgG），透過連接子與稱爲”載荷(payload)”的細胞毒殺性化療藥物相互結合。 正常情况下，抗體藉由抗原結合片段（Fab）去辨識以及結合癌細胞表面的靶抗原，透過內吞作用而去內化單株抗體的，經由細胞內的溶酶體進行蛋白質水解或酸化裂解”連接子”，進而在癌細胞內釋放出載荷(payload)的細胞毒殺性化療藥物。這種靶點依賴性的活化驅動方式，讓其更精準地對癌細胞發揮更專一性的細胞毒殺作用，因而可以有效减少藥物的全身副作用。每款抗體藥物複合體的藥物屬性皆不同，其治療上的獲益也頗爲複雜。 抗體藥物複合體如果具有穿透膜性的載荷可以在癌細胞內釋放後，就可以透過” 旁觀者效應”效應，將載荷(payload)上的細胞毒殺性化療藥物擴散到鄰近部位和鄰近細胞，誘導非抗原依賴
文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 美國默沙東（MSD）大藥廠於2021年11月19日宣布，美國FDA已經核准PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab(Keytruda)作爲早期腎細胞癌患者在手術治療之後的輔助治療療法，而這些患者雖然已經手術切除腫瘤，但病況本身具有中度或高度的疾病復發風險。 這是首款獲得美國FDA核准的治療腎細胞癌術後輔助免疫療法，這項宣布，非常有希望可以改變早期腎細胞癌、但具有中度或高度的疾病復發風險患者的標準治療模式。 腎細胞癌是最常見的腎癌類型，據估計，在2020年全球每年有超過43萬例的新確診腎細胞癌，而每年有超過17萬人因為腎細胞癌去世。而且多達40%的早期腎細胞癌，雖然歷經了局部腎細胞癌的手術切除腫瘤後會出現遠端轉移。而轉移性疾腎細胞癌病患者的預後不好，5年生存率約爲13%。 美國FDA的這一核准，主要是根據一項關鍵性的第3期臨床試驗的結果。該試驗結果顯示，手術治療之後使用pembrolizumab與安慰劑作為輔助治療相比，手術治療之後使用pembrolizumab可以相較於安慰劑作為輔助治療，如此可以將患者的疾病復發或死亡風險降低32%。
自從輝瑞在2000年推出第一個生物標靶ADC (抗體藥物複合體antibody drug conjugate) 抗癌藥物Mylotarg後，該類型藥物這幾年逐漸成為癌症治療的”新武器”。2022年1月4日，又有新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin（Teliso-V），得到美國FDA授予突破性療法的認定（BTD）。艾伯維（AbbVie）藥廠所開發的Telisotuzumab vedotin成為生物標靶ADC新的生力軍，目前這款新的生物標靶ADC目前核准治療轉移性表皮生長因子受體（EGFR）野生型的非鱗狀之非小細胞肺癌且有c-Met的過表達的患者，用于在鉑類藥物治療期間或治療後出現疾病惡化的晚期非小細胞肺癌患者。 據世界衛生組織（WHO）的統計，肺癌是全球2020年癌症死亡的首要病因。全球2020年新發的肺癌病例超過200萬，死于肺癌者大約有180萬。 新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin主要靶向的靶點是c-Met，並且連接了微管蛋白抑制劑MMAE作爲這個ADC內具有細胞毒殺性的有效彈頭內的炸藥（payload）」。而c-Met是一種出現在包括非小細胞肺癌在內的多種惡性腫瘤中會過度表達的受體酪氨酸激酶。目前，尚無獲准可以用于治療c-Met過度表達的非小細胞肺癌患者的抗癌療法。
靜脈輸注微脂體小紅莓(Pegylated Liposomal Doxorubicin )既保留了傳統化療-小紅莓(Doxorubicin)的抗癌療效，但卻同時可以減輕小紅莓(Doxorubicin)的許多且常見的副作用。通過脂質體遞送的這種形式，將小紅莓(Doxorubicin)緩慢釋放到正常組織細胞中，可以大幅減少小紅莓(Doxorubicin)的嚴重脫髮、噁心和嘔吐、心臟毒性和骨髓抑制毒性的可能性。且不慎外漏時也不會造成像小紅莓化療藥物的皮膚腐蝕性。 傳統化療-小紅莓的外滲會導致局部組織壞死，在某些嚴重情況下，會需要手術切除和皮膚移植。 微脂體小紅莓已經被證明是缺乏發泡特性，微脂體小紅莓已被歸類為刺激物。在微脂體小紅莓外滲的患者中，僅觀察到外滲導致局部刺激，輕微的水腫和紅斑，沒有長期的後遺症。 輸注微脂體小紅莓可以藉由減少藥物的劑量或增加給藥間隔，來減輕掌蹠紅腫(簡稱手足反應)。許多微脂體小紅莓的副作用具有可以預測的特徵、並且是可以處置的。由於微脂體小紅莓的總體毒性較少，讓其就顯然比起傳統化療小紅莓而言，微脂體小紅莓可能更適合用於多藥物聯合的化療方案。 心臟毒性是傳統化療-小紅莓的累積性、劑量限制性的毒性。 當接受小紅莓累積劑量（與給藥方案無關） 超過450 mg/m2的患者中，會有 5%患者出現充血性心臟的衰竭。在 600 mg/m2 的累積劑量水平下，心臟衰竭的發生率更高達20% 至 25%。 心毒性主要肇因於氧自由基的形成，氧自由基會導致心肌細胞膜的脂質過氧化、心肌病變，最後導致心臟衰竭。而微脂體小紅莓確實可以顯著降低心臟毒性的發生率，即使累積劑量超過 550 mg/m2。 輸注微脂體小紅莓患者中分別有 17% 和 8% 的患者會出現噁心和嘔吐。在輸注後的第二天或第三天，這些患者中只有不到 5% 只出現噁心而沒有嘔吐。這種延遲發作的噁心，可能與微脂體小紅莓的血漿半衰期較長有關，且是小紅莓(Doxorubicin)從脂質體緩慢釋放到血液循環中所導致的。 根據我們自己和其他人的經驗，當微脂體小紅莓用於治療實體腫瘤的患者時，腹瀉似乎不是一個重大問題。 AIDS相關的卡波西是惡性肉瘤患者接受微脂體小紅莓的化療中，有 5.5% 會發生口腔念珠菌性粘膜炎。這種副作用在實體瘤患者使用微脂體小紅莓中，發生率較高，可能代表潛在疾病過程的表現。
Vemurafenib (維莫非尼、維羅非尼、日沛樂膜衣錠，Zelboraf)是BRAF絲胺酸-蘇胺酸激酶(serine-threonine kinase)之抑制劑。 由於BRAF基因突變會造成BRAF蛋白質持續性活化，使其在缺乏相關生長因子的情況下仍可引起細胞增生。臨床前資料的生物化學分析顯示vemurafenib可以強力抑制帶有活化密碼子600突變 的BRAF激酶。先前該藥之適應症為BRAF V600突變陽性之惡性組織細胞增多症(Erdheim-Chester disease)、BRAF V600突變陽性且無法以手術切除或轉移性的成人黑色素瘤。 vemurafenib用法用量是建議劑量為960 mg (4顆240 mg錠劑)，1天2次。第1劑應在早上服用，第2劑應在晚上服用，彼此間隔約12小時。 至於該藥物的副作用如下:
十年之前 我不認識你 你不屬於我 我們還是一樣 陪在一個陌生人左右 走過漸漸熟悉的街頭 十年之後 我們是朋友 這是歌王陳奕迅演唱的一首歌曲《十年》的歌詞，相信許多人都可以朗朗上口。 我們經常以十作為一個輪迴的數字，因此俗話常說：「十年河東，十年河西。」 以十年作為一個輪迴。 十也常作為一個階段的總結，所以我們常聽人說：「十年有成」，就是這個意思。 新創事業已經成立十年了，為了表示祝賀，我們常常套用一句世俗的讚美語：「十年有成。」醫學上的新進展，讓陳醫師帶領大家來個10年的回顧，來鑑古知今。乳癌這10年來有許多新藥物進入臨床實務，豐富了乳癌的治療，也帶給乳癌治療成績的大步進展，更讓許多乳癌患者受惠於這些新的藥物。 2021年，美國大約有28.4萬個乳癌新發個案和近5萬個導管原位癌（DCIS）的新發病例，同時，也2021年大約有 4.4萬例患者因乳癌而死亡。 總括來說，美國FDA在這10年來分別針對乳癌核准了30 項新的治療方案。其中26項是針對晚期乳癌，4項適用于早期乳癌治療。而在這30項方案中，23項獲得了美國FDA常規的核准，7項獲得美國FDA加速核准， 首先是針對荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性乳癌部分進行這10年來的回顧，這類分子亞型是最常見的一種乳癌亞型，大約占60%~70%。近幾年，隨著各項荷爾蒙plus 標靶的治療之臨床研究數據陸續的公布，這類患者的治療模式逐步由單一荷爾蒙治療轉向荷爾蒙plus 標靶的治療為第一線治療，也就是CDK4/6抑制劑加上傳統荷爾蒙治療治療已經成爲荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第一線、與第二線治療新的標準，包括palbociclib、ribociclib與abemaciclib。而PIK3CA標靶藥物alpelisib在具備有PIK3CA 基因突變的荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第二線及其以後的治療，可以改善了此部分的乳癌患者的疾病控制時間，也成爲第一個被FDA核准用于乳癌治療的磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的抑制劑。 2015年，CDK4/6標靶藥物palbociclib藉由開創性臨床試驗PALOMA-1 的研究中，palbociclib合併letrozole相效於letrozole單藥而言，CDK4/6標靶藥物的加入可以顯著改善停經後荷爾蒙受
陳駿逸醫師告訴你 回首10年有哪些新藥改變了乳癌的治療? 閱讀全文 »
乳癌為我國婦女發生率第1位之癌症，乳癌發病率逐年遞增，約為每十萬名婦女188-194人。 依據衛生福利部死因統計及國民健康署癌症登記資料顯示，女性乳癌標準化發生率及死亡率分別為69.1及12.0（每十萬人口），每年有逾萬位婦女罹患乳癌，逾2,000名婦女死於乳癌，相當於每天約31位婦女被診斷罹患乳癌、6位婦女因乳癌而失去寶貴性命。 歐美國家約有25%的乳癌女性患者為停經前，約7%的乳癌發生在40歲以下。在我國發病高峰約在45-69歲之間，較歐美國家提早了10~15年，且大約有60%的患者在診斷乳癌時處於停經前狀態。 有相當一部分乳癌女性仍然有生育的需求與期許，對於這部分患者，應該特別關注乳癌治療對生殖系統的毒性，乳癌醫療團隊也應該最大限度滿足其生育需求。 乳癌化療方案存在有高度的生殖系統毒性 為了達到較長的生存期，大多數年輕乳癌患者會以細胞殺毒性化療藥物為基礎的方案作為重要治療手段。然而在女性生殖系統當中，卵巢對於化療藥物最敏感，完整的化療療程會造成卵巢功能不同程度的損害，導致數年輕乳癌患者出現卵巢早衰。 化療藥物之所以會損害卵巢的功能，是因為化療會影響卵泡的生長和成熟的過程，使得卵巢內的各級卵泡數目均因此減少，其中以初級和次級卵泡的數量減少尤為明顯，甚至出現無卵泡的卵巢，所以化療藥物可以顯著降低卵巢的卵泡儲備功能。此外，卵巢間質也會因化療而出現不同程度的纖維化和壞死，對卵巢造成不可逆轉的損傷。 在眾多的化療藥物當中，cyclophosphamide(癌德星錠、癌德星注射劑)對於卵巢的毒性最大，研究發現癌德星對於卵巢的顆粒細胞和基底膜有明顯的損害，但其具體機制尚不明確，且使用cyclophosphamide後，卵巢的閉經率高達50-95%。