台湾大健康

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免疫檢查點抑制劑療法 癌症大航海時代於焉開始

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   近年來,免疫治療成為腫瘤治療領域中的一大突破,而免疫檢查點阻斷(Immune Checkpoint Blockade)療法被認為是當前胃癌治療中的一項重要里程碑。   該療法的出現為傳統的胃癌治療提供了新的治療思路,尤其是在某些免疫逃逸機制較強的胃癌亞型中,免疫檢查點抑制劑為患者帶來了新的生存希望。   免疫檢查點是甚麼?作用機制? 何謂免疫逃逸? 免疫系統是人體防禦外界病原體入侵及體內癌症發生的第一道防線。   通常,T細胞是體內免疫反應的核心,可以藉由識別、爾後攻擊癌細胞,進而可以來發揮免疫的監視作用。然而,當癌細胞透過多種機制去躲開了免疫系統的監視,最重要的機制之一就是癌細胞透過表達免疫檢查點的分子,進而來抑制T細胞的免疫撲殺之功能,之後促進腫瘤的生長和擴散。   免疫檢查點指的是一類藉由與T細胞表面受相體結合,抑制免疫反應的分子。最為臨床使用的是免疫檢查點是程式性細胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體PD-L1。當癌細胞透過表達PD-L1的蛋白,進而與T細胞表面的PD-1受體結合,造成T細胞的功能會受到抑制,進而導致免疫的逃逸。免疫檢查點的作用會讓癌細胞縱使在免疫的監視下還得以生長,並且常常會促進癌細胞的侵襲性和轉移性。  

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Belzutifan可否治療VHL相關的癌症?

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   Von Hippel-Lindau (逢希伯-林道症候群,簡稱VHL)症候群的相關癌症:腎細胞癌,以及腦部和脊髓的血管母細胞瘤(CNS hemangioblastomas)和胰臟神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor [pNET])。   逢希伯-林道症候群為第三號染色體短臂上3p25.3位置上的VHL基因發生變異。VHL基因為腫瘤抑制基因,若此基因突變失去功能,將無法抑制細胞不正常的增生而形成癌症。該症候群首先在1904年由德國眼科Eugen von Hippel醫師,發現了眼睛當中變異的血管瘤,而1926年瑞典病理學家Arvid Lindau則描述了腦部和脊椎的血管瘤。   此症發病時間並無特定年齡,臨床表現多樣,除造成血管異常增生外,亦伴隨全身多個器官產生腫瘤,腫瘤多半在青年期會出現,這些腫瘤有可能是良性的也有可能是惡性。目前國內發生率不明,研究指出國外的發生率約1/36,000,至65歲時的外顯率超過90%。任何年齡均有可能罹患此症後群,而臨床多是在成年之後確認診斷。   臨床症狀: 逢希伯-林道症候群常於視網膜發現病灶,嚴重程度有可能會導致失明;且因為血管瘤的不斷增生,各系統皆有機會侵犯,例如神經、腦部、視網膜、腎上腺、腎臟、胰臟等處,無法根治及預測其範圍。病程間隔時間不一,可同時或先後出現,甚至長達幾年或數十年。因器官及各系統的特殊性,逢希伯-林道症候群侵犯的情形會呈現不同病程及變化,並造成不同的症狀及影響: 腎腫瘤及腎細胞癌 (Renal Cell Carcinoma. RCC) (1) VHL會合併器官病變的問題,包括:胰腺囊腫、腎囊腫或腎細胞癌,逢希伯-林道症候群患者主要死因為腎細胞癌(約佔35~75%),好發於40歲以上中年人。且根據文獻指出,約40%的逢希伯-林道症候群患者會因腎臟癌而過世。逢希伯-林道症候群的男性患者更容易罹患腎癌,腫瘤發展速度更快,且易出現術後併發症。   視網膜血管母細胞瘤(Retinal Hemangioblastomas) 大約70%的逢希伯-林道症候群患者會出現視網膜血管瘤,平均確診年齡為25歲,初始無症狀,慢慢出現斑點及神經腫脹、麻木和青光眼,腫瘤擴大之後,逐漸蔓延至中央;雖非惡性腫瘤,卻會造成不可逆之視力損害。  

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Belzutifan(商品名Welireg):治療嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤新希望

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   Belzutifan是一種口服標靶藥物,是一種HIF-2α抑制劑,可以阻斷血管生成和腫瘤生長。用來治療von Hippel-Lindau (VHL)疾病相關的腎細胞癌治療、von Hippel-Lindau (VHL)疾病相關的腦部及脊髓腫瘤(hemangioblastomas)、 VHL疾病患者的胰臟神經內分泌腫瘤(pNET)。   於2025年5月14日,美國食品藥品監督管理局(FDA)美國食品藥品監督管理局(FDA)又核准belzutifan(商品名Welireg)可用於治療局部晚期、不可以手術切除或轉移性的嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤之成人和12歲及以上兒童患者。這是FDA首次核准用於嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤的口服藥物療法。   該藥物的療效在一項開放標籤、多對列的臨床試驗LITESPARK-015(NCT04924075)中得到評估。收錄了72位局部晚期、不可以手術切除或轉移性的嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤之成人和12歲及以上兒童患者,且合併高血壓、且血壓得到充分控制的患者,在研究開始前至少2周內其抗高血壓藥物不得有變動。患有癌性腦膜炎的患者則被排除在外。   主要療效終點指標是經過獨立評審委員會,採用RECIST  1.1版標準評估的總體腫瘤緩解率。其他療效終點指標包括腫瘤緩解的持續時間,以及至少一種抗高血壓藥物用量減少至少50%、並維持至少六個月的患者數量。研究發現belzutifan的總體腫瘤緩解率為26%。中位腫瘤緩解的持續時間為20.4個月在基線時使用抗高血壓藥物的60例患者中,有19例患者至少一種抗高血壓藥物用量減少了至少50%,並維持了至少六個月。  

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藉由飲食與腸道微生物調整 可以有效干預乳癌的發生與發展

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   肥胖和不良的飲食習慣往往是相伴而生,如果能夠改變代謝機制,是可以進而影響乳癌的風險和治療結果。發表於Cancer Res (2021) 81 (14): 3890–3904的研究證明了飲食模式的改變可以調節乳腺微生物菌群的數量。   但一個重要且尚未解決的問題是腸道和乳腺的微生物菌群,是否會介導飲食對乳癌的影響。為了解決這個問題,研究者在對照組或實驗組(採用高脂飲食)的小鼠之間都進行了糞便移植,並在化學致癌模型中觀察其對了乳癌的發生與發展的結果。   發現高脂飲食習慣會誘發乳癌的發生與發展,透過移植來自於實驗組(採用高脂飲食)衍生的微生物菌群,可以在餵食對照飲食的動物中誘發乳癌的發生與發展。而糞菌移植可以改變腸道和乳腺腫瘤的微生物菌群,顯示了腸道和乳腺的微生物群之間存在關聯性。高脂飲食會增加了細菌脂多醣(LPS)的血清水平,而若使用來源於對照組老鼠的微生物菌群,進行對實驗組(採用高脂飲食)老鼠的糞菌移植,可以降低高脂飲食動物對LPS 的生物利用度,而LPS 會破壞細胞之間的緊密連接、並損害上皮的通透性。  

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認識益生菌之約氏乳桿菌(L. johnsonii)

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師   關於益生菌的正確定義: 「當攝取足夠量益生菌之時,能夠為人體帶來健康益處的活微生物」。   益生菌可能透過多種的機制來影響宿主,包括增強腸道上皮的屏障作用、調節免疫功能;產生有機酸來發揮抗發炎作用;並且與其他腸道菌叢相互合作;並且藉由細胞表面的結構與宿主相互作用。並非所有機制均已在人體中得到證實,也並非所有益生菌菌株都存在這些機制。   約氏乳桿菌(L. johnsonii)是一種典型的腸道益生菌,廣泛分佈於人類、小鼠、狗、家禽、豬、蜜蜂等多種宿主的胃腸道,L. johnsonii在食品和發酵飼料工業中有著悠久的應用歷史,在生物、農業、畜牧業、醫學等許多領域L. johnsonii上也有重要的應用。   約氏乳桿菌具有以下的生理作用:抗發炎、免疫調節、促進腸道菌叢平衡、腸道屏障保護。另外約氏乳桿菌可以藉由改變巨噬細胞、T 細胞和 Th2 細胞激素的水平以及調節樹突細胞功能,在調節宿主免疫系統中發揮關鍵作用。   約氏乳桿菌透過調節免疫功能、約氏乳桿菌與腸道菌叢相互作用以及改善屏障功能,約氏乳桿菌的免疫調節作用會出現在身體的各個部位,包括腦、肺、肝、胃和小腸以及脂肪組織。

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對乳癌患者,大豆異黃酮是敵還是友?

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   異黃酮是一種植物雌激素。是植物產生的次級代謝物,是非固醇類多酚類之植物代謝物,作為抵禦感染、水分壓力、寒冷壓力、紫外線輻射和高可見光等的防禦機制,可以調節生物反應,和人體產生之內源性雌激素的作用極為類似。   異黃酮中有6種成分具有生理上有意義的異黃酮,分別是Daidzin (大豆苷) 23%、金雀異黃酮苷(genistin) 64%、黃豆黃苷(glycitin) 13%和極少量的大豆異黃酮苷素(daidzein) 、金雀異黃酮苷素(genistein) 、黃豆黃苷素(glycitein)。   異黃酮(isoflavones) 的生理活性,依化學結構不同分為: Daidzin (大豆苷) 、金雀異黃酮苷(genistin)、黃豆黃苷(glycitin) 等屬於醣基型的異黃酮素(glucoside form),分子量較大,腸胃道不易吸收,生物可利用率大約為20%,大豆內所含有的異黃酮有97-98%是配糖基的型式。而大豆異黃酮苷素(daidzein) 、金雀異黃酮苷素(genistein) 、黃豆黃苷素(glycitein) 則是屬於去配醣基型的異黃酮素(aglycones form) ,分子量較小、活性高,人體腸道的吸收率大約可達到90%;經腸道菌群 β-glucosidase 水解,才具有生物活性,會被小腸絨毛吸收後進入血液,直接運送到肝臟。   大豆(又稱黃豆,soybean, 學名Glycine max Merrial),是一種含有豐富蛋白質的豆科種子植物,含有蛋白質38%、碳水化合物30%、脂肪 18%、灰分14%、礦物質、維生素及其他小分子物質,另外含卵磷脂 (lecithin)、大豆纖維、異黃酮 (isoflavones)、皂素 (saponin)、植酸 (Phytic acid) 及胰蛋白酶抑制素 (trypsin inhibitors),人類之異黃酮最重要的食物來源便是大豆製品,而且因為異黃酮素在大豆中含量最為豐富,因此異黃酮則常被稱為大豆異黃酮(soy isoflavones)。   如上所述,大豆異黃酮,就是一種植物性的雌激素(phytoestrogen),對乳癌患者,大豆異黃酮是敵? 是友?   異黃酮可以減少骨質的流失,並且明顯增加骨質生成作用: 西方醫學很早就注意到少喝牛奶,但常喝豆漿與吃豆製品的

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世界級權威告訴你 肝癌手術後給予輔助性免疫細胞治療有幫助嗎?

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     於2025年於美國ASCO肝膽腸胃系統癌症研討會上,肝癌世界級權威-美國加州大學洛杉磯分校Geffen醫學院Richard S. Finn教授和斯坦福大學癌症中心Lipika Goyal教授,講述了肝癌手術後給予輔助治療是否有用的議題,茲將演講內容整理如下:   手術切除是目前肝癌唯一的根治性治療方法,但肝癌患者於手術後3年內的復發率高達30%~50%,這麼高的復發率促使許多研究者們積極探索肝癌手術後給予輔助治療的價值,希望能降低復發率並改善患者總體存活率。   肝癌患者於手術後的癌症復發模式可分為早期復發和晚期復發。   早期復發主要由微小轉移灶所驅動,這些早期復發患者其肝癌通常是腫瘤分化差、腫瘤負荷大,。這些特徵為篩選適合接受輔助治療的高風險患者提供了重要依據。而晚期復發則主要受到肝癌患者所合併之潛在肝臟疾病的影響,例如:肝硬化,在此背景下新發的腫瘤病灶。   肝癌術後輔助治療的目標,主要是延遲癌症的復發,藉以改善存活率,使更多患者獲得治癒機會。然而,肝癌術後輔助治療所面臨的挑戰是需要平衡治療帶來的獲益與其帶來的副作用之間的關係。與晚期肝癌相比,早期階段患者對治療副作用的耐受閾值更低,這點也讓肝癌術後輔助治療必須具有更好的安全性。  

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PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑 如何強化DC-CIK細胞療法織成效?

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   在體外細胞毒性試驗和裸鼠異種移植模型的研究,先使用PD-1免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab ,而後回輸樹突狀細胞刺激的 CIK(DC-CIK)細胞,如此對肝細胞癌 (HCC) 的治療效果為何?   根據淋巴細胞亞群的特異性 mRNA 特徵進行了存活分析。結果發現,抑制PD-1可以增強了DC-CIK細胞的抗癌作用,優於單用DC-CIK細胞,從而顯著提高患者的存活率。且 PD-1抑制劑還能夠誘導更有效的免疫細胞浸潤腫瘤。   回輸樹突狀細胞刺激的 CIK(DC-CIK)細胞前,先行阻斷 DC-CIK 細胞上的 PD-1 ,如此可以增強其在體外和體內對肝癌的抗腫瘤殺傷能力。   PD1/PD-L1傳遞免疫抑制的訊號路徑,可以對抗癌之免疫反應進行負面的調節。相當一部分的DC-CIK細胞會表達出PD-1,且肝癌細胞的PD-L1表達也讓肝癌可以逃脫免疫撲殺的機制。且當DC-CIK細胞表達出PD-1的蛋白,反而會讓DC-CIK細胞死亡並失去殺死腫瘤細胞的能力。所以當我們阻斷 DC-CIK 細胞上的 PD-1或PD-L1,就有機會挽救垂死的DC-CIK 細胞、並且促進其增殖和存活,且不會因此產生PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑治療所衍生的副作用,如此可以具體地去增強 DC-CIK 細胞的腫瘤殺傷能力。再者,先使用PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑去預先處理DC-CIK 細胞,會讓回書到體內的DC-CIK 細胞更能夠延長其存活的時間,且能夠擺脫DC-CIK細胞出現耗竭的狀態,並助其更有效地可以遷移到腫瘤部位,顯著減少癌細胞的遷移。

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DC-CIK細胞治療合併標靶藥物sorafenib於肝癌之療效

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   將確診為晚期肝癌患者給予DC-CIK細胞治療合併或不合併標靶藥物sorafenib治療的患者進行回顧性分析。   晚期肝癌患者患者分為 (A):對照組(口服標靶藥物sorafenib)和 (B):實驗組(DC-CIK細胞治療合併標靶藥物sorafenib治療)。   每 4 至 8 週對患者進行一次追蹤。記錄每個患者的整體存活率和不良事件。   樹突細胞之重要的功能就是將抗原處理後展示給免疫系統的其他白血球細胞,是一種抗原呈現細胞;『樹突狀細胞』目的在逆轉免疫系統對癌細胞的無知,來糾正免疫反應沉默。   為此,我們取出腫瘤的 “危險信號”,也就是腫瘤抗原,直接將抗原記憶在患者的DC上,再回輸體內。如此人體就不會再受到癌症的蒙蔽,可以順利辨識出癌細胞的抗原呈現,並活化T細胞來毒殺腫瘤細胞,進而消除攜帶抗原的癌細胞,而不傷害到自身細胞。這就是施打DC來誘導免疫記憶的治療理論。 樹突細胞和細胞激素誘導的殺手細胞 (DC-CIK) 同樣地也會發揮抗腫瘤的活性,DC-CIK細胞治療其源自於 DC 和 CIK 的功能。 DC-CIK細胞可以辨識病原體後能夠活化免疫功能,CIK能分泌多種細胞激素殺死腫瘤細胞。 DC-CIK治療則是利用DC和CIK進一步促進免疫反應,進而殺死腫瘤細胞。

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Cabozantinib可以作為晚期神經內分泌腫瘤患者新的治療選擇

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   神經內分泌腫瘤(NET)是一組具有異質性的惡性腫瘤,胃腸道、肺和胰臟為其最常出現的部位。在現有晚期神經內分泌腫瘤的治療下,多數患者最終會出現病情惡化。過去15年間,晚期神經內分泌腫瘤的治療格局確實是有所進展,然而疾病在這些藥物的作用下仍會最終進展,因此還需其他晚期神經內分泌腫瘤的療法。   一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第三期、名為CABINET的臨床試驗,研究了標靶藥物Cabozantinib(癌必定/Cabometyx/卡博替尼)對晚期神經內分泌腫瘤的療效。評估Cabozantinib對於先前接受過Lu-177 DOTATATE和/或標靶藥物治療後,病情仍然失控的胰臟外或胰臟之神經內分泌腫瘤患者的療效,其結果發現Cabozantinib可以顯著改善晚期神經內分泌腫瘤患者無進展生存期,治療效果的提升為晚期神經內分泌腫瘤患者提供新的治療選擇。   CABINET試驗收錄的患者按2:1的比例,隨機分配接受Cabozantinib或安慰劑的治療。研究之主要終點為無進展生存期,次要終點包括腫瘤客觀緩解率、總生存期和安全性。CABINET臨床試驗的研究設計為雙盲、安慰劑對照試驗,並設有獨立的資料安全監測委員會(DSMB)進行監督。由於中期分析顯示 組Cabozantinib治療組的療效明顯優於安慰劑組,DSMB建議提前終止試驗,並允許安慰劑組患者交叉接受Cabozantinib。   在2018年10月至2023年8月期間,美國62個研究中心共招募了298名患者,其中203名被隨機分配到胰臟外之神經內分泌腫瘤組,95名被隨機分配到胰臟之神經內分泌腫瘤組。兩組患者在基線人口統計學和疾病特徵方面基本平衡。在到胰臟外之神經內分泌腫瘤組中,患者既往接受過中位數為2種之治療,包括Lu-177 dotatate和everolimus;在胰臟之神經內分泌腫瘤組中,患者既往接受過中位數為2~3種之治療,包括Lu-177 dotatate、everolimus和Temozolomide。截至資料截止日期,仍有部分患者在接受研究的治療,最常見的停止治療原因是疾病出現惡化。   在胰臟外之神經內分泌腫瘤組中,接受Cabozantinib治療的中位無進展生存期為8.4個月,而安慰劑組為3.9個月,疾病出現惡化或死亡風險降低62%,腫瘤緩解率為5%,

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