台湾大健康

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師  大腸直腸癌是全球第三大常見癌症，而直腸癌約占大腸直腸癌病例中的醬近一半。而全直腸系膜切除術 (Total Mesorectal Excision, 簡稱TME) 是目前中、低位直腸癌根治手術的「黃金標準」，旨在完整切除直腸及其周圍脂肪組織（系膜），包含淋巴結，以顯著降低局部復發率並提高生存率。此技術適用於大多數局部進展期直腸癌，可透過傳統開腹、腹腔鏡微創或機器人手術進行。  局部晚期直腸癌指的是2~3期直腸癌，其特徵為 T3-4 腫瘤或淋巴結陽性 (N+) 且無遠端的轉移。在免疫檢查點抑制劑 藥物出現之前，局部晚期直腸癌的標準治療是術前輔助同步放化療 (簡稱CCRT) 聯合全直腸系膜切除術 (TME) 。然而，此舉之病理學上腫瘤完全緩解 (簡稱pCR) 率低於 20% ，並不令人滿意。且約 40% 接受 CCRT 聯合 TME 治療的患者會出現術後併發症，包括吻合口漏、泌尿系統功能障礙、性功能障礙和低位前切除症侯群。一些患者還可能面臨剛以為是臨時造口，後卻轉變為永久性造口的風險，不僅導致生活品質顯著下降，還帶來社會的負擔。  DNA 錯配修復功能缺陷 (簡稱dMMR) 會導致重複基因序列內的錯配、插入和缺失累積，這種現象稱為微衛星狀態不穩定性 (簡稱MSI) 。微衛星狀態高度不穩定 (簡稱MSI-H)其特徵是錯配修復功能系統出現缺陷 (簡稱dMMR)及其隨之而來的DNA 損傷無法被糾正，主要是修復 DNA 複製過程中可能發生的單鹼基對插入或缺失的能力。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   發表於JBUON 2021; 26(1): 235-242的研究，在探討射頻消融術（RFA）、肝動脈化療栓塞術（TACE）合併術後CIK免疫細胞治療 對原發性肝細胞癌的療效。該研究之目的在於探討射頻消融術（RFA）合併肝動脈化療栓塞術（TACE）合併術後細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）之免疫細胞療法，對於治療原發性肝細胞癌（HCC）的療效及安全性。   該研究之方法如下： 收集116例原發性肝癌患者的臨床資料。其中58位患者接受RFA+TACE治療（RFA+TACE組），另58位患者接受RFA+TACE+CIK免疫細胞治療（RFA+TACE+CIK組）。   治療前後，以流式細胞儀檢測患者周邊血液之分化簇CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+ T細胞、調節性T細胞（Tregs）及自然殺手細胞（NK）的比例及CD4+/CD8+比值；以酵素連結免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者分泌血清干擾素的細胞比例及CD4+/CD8+比值；以酵素連結免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者干擾素的濃度。比較兩組患者治療後不良反應發生率及生活品質量表的評分，並追蹤記錄患者存活狀況。   研究結果： 治療後，RFA+TACE+CIK組患者血液中的CD3+ T細胞、CD3+CD4+ T細胞、CD4+/CD8+比值、Tregs及NK細胞的水平均顯著高於RFA+TACE組，而CD3+CD8+ T細胞濃度顯著低於RFA+TACE組。  

  血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     發表在Oncol Lett. 2013 Jun 4;6(2):537–541.期刊上的研究，目的在探討自體免疫細胞療法作為癌症患者標準治療方案的臨床價值。   共收錄121例癌症患者。進行白血球分離後，製備1000萬個樹突細胞疫苗，10億個細胞激素誘導的殺傷細胞（CIK）進行注射。以DC的HLA2DR、CD80和CD83免疫表型分析以及CIK細胞的CD3、CD8和CD56免疫表型分析，以及細菌和內毒素檢測陰性作為品質標準。以延遲型超敏反應皮膚試驗(簡稱DTH)評估免疫反應，並分析體力、食慾和睡眠狀況以評估臨床結果。記錄發燒、失眠、厭食、關節酸痛和皮疹等副作用。   患者每週接受一次樹突狀細胞疫苗接種，共注射六週，並在四天內接受六次的CIK細胞回書。研究共納入121位癌症患者，原發癌症為大腸直腸（占比43.0%）、肺癌（15.7%）、乳癌（11.6%）、腎臟癌（5.8%）、胃癌（4.1%）及其他部位（19.8%）。   DTH皮膚試驗檢測出細胞介導的細胞毒性反應陽性率為76.9%。 94.1%的病例體力、83.9%的病例食慾和76.3%的病例睡眠狀況都因此得到改善。未觀察到化療和放療中常見的嚴重不良反應。   治療期間，69位患者出現發燒，經退燒藥、類固醇或物理降溫後得到緩解；28例患者出現失眠伴隨興奮；19位患者出現厭食；11位患者出現關節酸痛，經止痛藥緩解；8位患者出現皮疹。 CIK細胞合併基於樹突細胞疫苗策的略，可以針對先天性和適應性免疫機制，協同促進積極的臨床療效。該療法安全可靠，未觀察到與化療和放療類似的嚴重不良反應。該方案可能對未來癌症患者的治療產生有益作用。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   近年來，腎細胞癌 (RCC) 的全身性治療方案已有顯著的近展，標靶治療和免疫檢查點抑制劑（單獨或合併使用）均已進入臨床實務的標準做法。過繼性免疫細胞療法近年來徹底改變了許多癌症的治療，有望進一步推進腎臟細胞癌的治療。   腎臟細胞癌使用過繼性細胞免疫療法領域的最新臨床前和臨床進展，聚焦的重點在於淋巴激素活化的殺手 (LAK) 細胞、細胞激素誘導的殺手 (CIK) 細胞、腫瘤浸潤性 T 細胞 (TIL)、TCR 工程化 T 細胞、嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞以及樹突細胞疫苗接種策略。此外，新興的細胞產品，包括 CAR NK 細胞、CAR 巨噬細胞以及 γδ T 細胞也有在腎臟細胞癌的研究。   迄今為止，專家認為過繼性的免疫細胞療法在轉移性腎細胞癌患者中取得較大進展的領域，包括術後輔助CIK免疫細胞治療和抗CD70的 CAR-T細胞治療。   專家認為需要進行從實驗室到臨床的全方位研究，以克服過繼性的免疫細胞療法在腎細胞癌治療中的局限性，主要目標是提高免疫細胞產品的安全性，優化其抗腫瘤活性，並生產可用於臨床的現成產品。   過繼性的免疫細胞療法(adoptive cellular therapy)的生物特性 過繼性的免疫細胞療法包含多種異質性產品。   首先，免疫細胞可以透過週邊血液或切除的腫瘤來獲取。其次，不同的免疫細胞，包括:αβT細胞、γδT細胞、NK細胞、巨噬細胞和樹突細胞，可用於人體之過繼轉移。   第三，每種產品可能包含不同比例的免疫細胞亞群（例如:CD4+:CD8+ T細胞比例），其擴增能力、分化狀態和衰竭的程度也各不相同。   第四，可以產生患者來源的自體產品或來源捐贈者的同種異體體現成產品。   第五，分離後的免疫細胞可以進行體外擴增（例如:LAK細胞、CIK細胞、大量TIL細胞）、富集用於抗腫瘤特異性（例如:新抗原反應性TIL細胞）或基因工程畫（例如:TCR工程化T細胞、CAR-T細胞、CAR-NK細胞和CAR-巨噬細胞）。下圖展示了過繼性細胞免疫療法的主要形式。毫不奇怪，每種過繼性細胞免疫療法都有其特定的優點和本身的局限性，這點留待之後會論述。 圖1. 迄今為止，已開發出多種過繼性的免疫細胞療法。雖然大多數過繼性細胞療法使用周邊血或臍帶血作為細胞來源，但淋巴結或腫瘤組織也可分別用於產生LAK細胞和

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   發表於醫學期刊JBUON 2015; 20(2): 505-513的研究，可以讓我們一窺樹突細胞疫苗合併細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）的免疫細胞治療，對於腎細胞癌手術後輔助性治療的角色。該研究之目的在觀察腎細胞癌手術後輔助性樹突細胞疫苗合併細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）治療的療效及副作用。   該研究的方法： 體外製備以自體腫瘤細胞裂解物致敏的樹突細胞疫苗搭配CIK的免疫細胞治療。收錄了410位腎細胞癌患者，研究組給予輔助性樹突細胞疫苗合併細胞激素誘導的殺手細胞的(簡稱DCs-CIK)之免疫治療，對照組只給予干擾素α（IFN-α）的治療。 該研究入組之腎細胞癌受試者的一般臨床訊息 受試之腎細胞癌患者的轉移、復發與死亡概況   該研究的結果： 臨床屬於第一、第二期患者及高、中度惡性分化之腎癌患者中，兩組疾病惡化（指的是復發、轉移或死亡）發生率之差異，均有統計學上的意義（p<0.05），而於低度惡性的患者，DCs-CIK之免疫治療與只給予干擾素α（IFN-α）治療之兩組的疾病惡化率，差異並無統計學上的意義（p>0.05）。   DCs-CIK之免疫治療組的3年和5年總體存活率分別為96%和96%，與干擾素α組的3年和5年總體存活率分別為83%和74%，相比之下其差異有統計學上的意義（p<0.01）。DCs-CIK之免疫治療與只給予干擾素α（IFN-α）治療之兩組間的無疾病惡化存活期之比較，其差異有統計學上的意義（p<0.01）。且DCs-CIK治療組並未觀察到嚴重毒性反應。腫瘤分期和DCs-CIK治療都是影響腎細胞癌預後的獨立因素。 根據治療方法分析腎細胞癌手術後的整體存活率，兩組之間的差異有統計學上的意義（p<0.001）

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     一項匯總薈萃分析研究，發表於Immunotherapy (2014) 6(6), 787–795，探討了自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療腎細胞癌中的應用。透過系統性統合分析探討了免疫療法與臨床反應之間的關係。在七項選定的試驗中，共納入385例的腎細胞癌（RCC）患者（包括183例對照）。與未接受CIK治療的患者相比，接受CIK免疫細胞治療的患者的總體之腫瘤完全緩解和部分緩解率都會顯著提高，臨床緩解率高達62%。整體分析顯示，基於CIK的治療在腎癌患者中具有顯著的生存助益，因此，在腎癌患者中，自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療腎細胞癌中的應用，對於整體存活率和臨床反應，都具有統計學上顯著的影響。   自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療腎細胞癌中的應用可以改善腎細胞癌生存 整體分析顯示，1年總體存活率會因此顯著獲益 整體存活率的分析顯示，2年存活率因此顯著獲益。CIK療法改善腎細胞癌的臨床療效 自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療的腎細胞癌患者，其腫瘤的客觀緩解和完全緩解率都會因此顯著獲益。 與未接受 CIK 治療的患者相比，接受 CIK 免疫治療的患者估計總結之完全腫瘤緩解+部分緩解腫瘤率會顯著改善，臨床療效率高達 62%。 CIK 療法對腎細胞癌患者總存活期和臨床療效，具有統計學上顯著的影響。      

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   發表於Clin Dev Immunol. 2013 Dec 9;2013:195691.的研究，目的在評估自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療腎細胞癌 (RCC) 的療效。該研究之方法：20位TNM分期屬於第一期或第二期的腎細胞癌患者，隨機分配為CIK細胞治療組及對照組。以無疾病復發之存活期作為治療終點，以Kaplan-Meier分析進行評估。   研究結果： CIK細胞培養後，CD3+、CD3+/CD8+、CD3+/CD4+ 和 CD3+/CD56+ 的水平會升。 CIK細胞治療組的中位無疾病復發之存活期，會顯著長於對照組，無疾病復發之存活期分別為32.2個月或21.6個月，所有患者在追蹤期間均存活，兩組之存活力之差異無統計學意義。未觀察到第3級以上不良事件。   研究結論：CIK細胞治療可以延長腎細胞癌病患根治手術後的中位無疾病復發之存活期，療效令人滿意，並可以增強細胞免疫的功能。   CIK 細胞治療前後之胸部電腦斷層檢查。 (a)–(c)圖示來自唯一患者編號7 的圖像，該患者在根治性腎臟切除手術後和 CIK 細胞治療前即被診斷為肺轉移。(a) 左肺觀察到一個實性佔位性病變 (0.9 × 1.2 cm)。 (b) 右肺觀察到一個圓形病灶 (0.5 × 0.5 cm)，密度高，邊界清晰。 (c) 影像顯示一個佔位性病灶 (1.1 × 0.9 cm)，密度高，邊界清晰。 圖(d)–(f))是來自同一患者在兩個療程的 CIK 細胞治療後的影像。  (d) 經過兩個療程的 CIK 細胞治療後，左肺下葉的腫瘤負荷明顯的減少（與 (a) 中的相應影像相比）。 (e）胸部電腦斷層檢查顯示左肺幾乎完全沒有病變，與（b）中所示的圖像相對應。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   一項單中心研究，發現轉移性腎細胞癌患者接受自體細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療免免疫檢查點抑制劑合併治療，腫瘤的完全緩解率會比較高。研究成果發表於Front Immunol. 2022 Jan 4;12:779248.。   該項單中心研究之背景與目的: 由於腎細胞癌具有獨特的生物特性，所以對放射治療、化療等傳統非手術治療反應不佳。腎細胞癌化療的總體有效率不足5%-6%，放療的療效也不好。在過去腎細胞癌以IL-2和IFN-α為基礎的免疫治療是主要的輔助治療，儘管在過去20年中IL-2和IFN-α被推薦為第一線治療，但它們幾乎無法提高存活率；免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab，可用於中度至高度復發風險的透明細胞腎細胞癌於手術後，作為輔助治療用以降低疾病復發的風險。 該藥物是免疫療法的一種，通過增強人體免疫系統來攻擊癌細胞，並已被證實能顯著延長無疾病生存期。而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療則被用於治療轉移性腎細胞癌的治療。   而CheckMate 025 臨床試驗之結果確立了免疫檢查點抑制劑藥物nivoluamb在轉移性腎細胞癌的第二線治療中的地位，客觀治療反應率為 25%，腫瘤完全緩解率僅為 1%。因此， PD-1免疫檢查點抑制劑藥物在轉移性腎細胞癌的第二線治療的療效有待進一步提高。本研究目的在探討PD-1免疫檢查點抑制劑藥物合併CIK免疫細胞，在治療治療難治性之轉移性腎細胞癌的第二線治療的臨床療效和安全性。   細胞激素誘導的殺傷 (CIK) 免疫細胞表現出非主要組織相容性複合體 (MHC) 限制性的抗腫瘤活性。研究報告指出，過繼性 CIK 細胞療法對轉移性腎細胞癌治療的安全有效，客觀治療反應率為 15%–50%。CIK 細胞輸注於人體後，可以選擇性地浸潤腫瘤，產生局部發炎的腫瘤微環境，並增強抗 PD-1 免疫檢查點抑制劑藥物的療效，抗 PD-1免疫檢查點抑制劑藥物可以破壞腫瘤微環境的免疫抑制訊號、並活化 T 細胞。抗 PD-1搭配抗 CTLA-4 免疫檢查點抑制劑藥物的共同誘導則可透已過促進樹突狀細胞與CIK 細胞的增殖、分化和早期活化，以及調節癌細胞系中免疫刺激細胞激素的分泌，藉此提高樹突細胞 –CIK 細胞的抗腫瘤活性。     另一項研究發現，免疫檢查點抑制與 CIK 細胞的結合可以增加干擾素-γ