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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 PAM 通路是荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌在 CDK4/6抑制劑出現抗藥後的主要代償性逃逸路徑，VIKTORIA-1 臨床試驗正式驗證了即使在 PIK3CA 野生型中，阻斷此通路也能帶來顯著的臨床獲益。   晚期乳癌的治療臨床上在面對荷爾蒙治療聯合 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）第一線惡化後，後續的二線治療選擇一直缺乏明確的臨床共識。當雌激素受體與 Cyclin D1-CDK4/6 通路受到藥物壓制時，腫瘤細胞就像擁有靈活跑位的足球員，會迅速啟動代償機制。此時，PI3K/AKT/mTOR（PAM）訊號傳導通路 就扮演了那個突破防線的「板凳暴徒」，成為腫瘤細胞繞過常規封鎖、產生後天抗藥性的核心逃逸路徑。   在過去的觀念中，臨床同道往往認為只有攜帶 PIK3CA 突變的患者才能從 PAM 通路的靶向治療中獲益，而對於PIK3CA 野生型（Wild-Type, WT） 患者，二線單用 Fulvestrant 的中位無進展生存期（mPFS）通常只有令人氣餒的 2.0 個月左右。然而，最新的大型全球隨機對照三期臨床試驗 VIKTORIA-1 徹底打破了這個僵局，正式向我們揭示：PAM 通路即便在未突變的腫瘤中，依然是驅動抗藥性的重要關鍵。   從「盯人防守」到「全場緊逼」：解密多靶點抑制劑的聯防機制 不同於傳統單靶點抑制劑易誘發代償性活化，Gedatolisib 作為泛 I 型 PI3K 與 mTORC1/2 的多靶點抑制劑，能對 PAM 通路實施全方位包夾，從根本上逆轉抗藥性。   以往我們使用的第一代 PAM 通路抑制劑（例如單獨針對 PI3K alpha 的 Alpelisib 或針對 mTORC1 的 Everolimus），在戰術上就像是「區域盯人防守」。當你只派一名防守球員去盯死對方的明星前鋒（例如 PI3K alpha$）時，對方的教練團（腫瘤代償機制）會立刻改變戰術，把球傳給無人防守的得分後衛（例如其他 class I PI3K的亞型）或是直接在籃下無人看管的雙塔（mTORC1 和 mTORC2）。這種顧此失彼的防守，不僅容易漏人，還常常因為要對單一球員實施過度粗暴的犯規而付出高昂的代價（例如嚴重的臨床毒性，限制了聯合用藥的可能性）。   而本研究的核心主角 Gedatolisib

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 內臟轉移的臨床困境 內臟轉移（Visceral Metastases）在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性乳癌中，始終是預後不良與縮短生存期的主要元兇。 在我們日常的腫瘤科臨床實踐中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的轉移性乳癌佔了所有乳癌亞型的近七成。雖然荷爾蒙治療是這類患者的基石，但一旦癌細胞侵犯到肺部或肝臟等重要內臟器官，患者的預後往往會急遽轉直下。   數據顯示，在常規臨床實踐中，單純肺轉移患者的平均期望壽命僅約 44 個月，而肝轉移患者更大幅縮減至 21 個月。面對如此兇猛的「內臟轉移」，單純使用傳統的芳香環酶抑制劑（Aromatase Inhibitor, AI）單藥進行內分泌治療，其抗腫瘤火力顯然難以滿足我們對控制病程、延長患者總生存期的臨床預期。   如何為這群高風險的內臟轉移患者制定更具療效的首選一線治療策略，是腫瘤科醫師迫切需要解答的核心命題。雖然隨機對照臨床試驗（RCT）是評估藥效的黃金標準，但其嚴格的篩選條件往往將高齡、體能狀況較差或器官功能不全的重度內臟轉移患者排除在外。為了填補這項臨床證據的鴻溝，我們需要具備代表性的「真實世界數據」（Real-World Data, RWD）來佐證新型藥物組合在真實世界臨床實踐中的表現。我們必須探討：在高度複雜且不具備試驗篩選偏倚的日常診療中，於芳香環酶抑制劑的基礎上聯合新型口服標靶藥物，是否能切實為這群肺、肝轉移患者帶來具有臨床統計學意義的生存獲益？   雙重阻斷的「全場包夾」防守機制 CDK4/6 抑制劑 Palbociclib 與芳香環酶抑制劑的聯合療法，本質上是一場完美的籃球「全場包夾」（Double-team）防守戰術。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌的一線標準治療雖以 CDK4/6 抑制劑配合荷爾蒙療法為主，但獲得性抗藥性仍是臨床上面臨的主要瓶頸。 在乳癌的臨床治療中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之亞型佔了絕大多數。近年來，細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制劑（如 palbociclib、abemaciclib、ribociclib）的問世，顯著改善了轉移性乳癌患者的無進展生存期（PFS）與總生存期（OS），成為晚期一線治療的標準配備。然而，臨床現實依舊殘酷，多數患者在接受治療後，最終仍會無可避免地產生抗藥性，進而導致疾病進展或復發。探索這些抗藥機制的分子基礎，並尋找能預測療效的生物標記，是我們腫瘤科醫師在臨床決策上亟需解決的課題。   腫瘤抑制基因 TP53 的突變是引發多重抗藥性與基因組不穩定性的關鍵驅動因素，但其在真實世界臨床實踐中對 CDK4/6 抑制劑及免疫檢查點抑制劑療效的具體影響先前仍未完全明晰。   作為細胞基因組的「守護者」，TP53 基因編碼的 p53 蛋白在調控細胞週期進程、DNA 損傷修復以及誘導細胞凋亡中扮演核心角色。當 TP53 發生突變並導致功能喪失（Loss of Function）時，細胞將失去控制分裂與維持基因組穩定性的煞車機制，進而誘發腫瘤進展，並對傳統化療及多種靶向治療產生高度抗藥。   儘管體外與臨床前模型已暗示 TP53 缺失會干擾 CDK4/6 抑制劑的敏感性，但在真實世界數據中，TP53 突變與荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性乳癌患者在接受 CDK4/6 抑制劑或免疫檢查點抑制劑治療時的臨床關聯，過去仍缺乏系統性的驗證。   本研究結合 METABRIC 與日本 C-CAT 兩大臨床基因組數據庫，評估了 TP53 突變對轉移性乳癌患者接受 CDK4/6 抑制劑與免疫檢查點抑制劑治療持續時間（Treatment Duration）的真實影響，並特別關注年齡層間的生物學差異。   為了填補這一臨床認知的空白，近期發表於《Breast Cancer Research》的研究，採用了雙軌驗證的方法。研究團隊首先利用 METABRIC 數據庫（n = 1,355）深入解析原發性 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之乳癌中 TP53 突變的轉錄組學特徵與預後價值

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 棘手的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌與惡劣的皮下/骨骼微環境 荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）為最常見的乳癌亞型，而合併皮膚與骨骼轉移時常伴隨極差的預後與生活品質惡化。   在臨床腫瘤學的日常診間中，我們常遇到治療棘手的轉移性乳癌個案。儘管 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之亞型佔了所有乳癌的 60-70%，且傳統上對荷爾蒙療法有不錯的初始反應，但一旦癌細胞突破防線並產生皮膚轉移（cutaneous metastases）與骨轉移（bone metastases），患者的預後往往急轉直下。頑固的皮膚潰瘍、惡臭、難忍的劇烈疼痛，不僅增加系統性感染的風險，更會直接擊垮患者的抗癌意志。   近期文獻報導一例 58 歲停經後女性，確診時已達晚期（pT4cN1M1），左乳伴隨嚴重潰瘍與衛星病灶，且合併多處淋巴結、右側腎上腺及骨骼轉移。 這起由 Bivolarski 醫師於 2025 年發表的真實臨床案例非常有代表性：一名 58 歲停經後女性，因畏懼就醫而拖延數月，直到左乳房出現無法癒合的巨大潰瘍性傷口，並伴隨嚴重的胸部、背部劇痛才前來求診。切片證實為浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma, G2），受體狀態為 ER(+)、PR(+)、HER2(1+)，且細胞增殖指數 Ki67 達 20%。 隨後的 PET/CT 檢查勾勒出令人憂心的疾病版圖：除了左乳巨大的異質性腫瘤與皮膚衛星病灶（satellite lesions）外，頸部、鎖骨上、腋下、後腹腔及縱膈腔淋巴結，以及右側腎上腺與全身骨骼均已失守，病程正式定義為第四期（pT4cN1M1）。   從單兵作戰到黃金組合，以「運動防守戰術」解構細胞週期阻滯機制 傳統單用荷爾蒙受療法容易因獲得性抗藥性（acquired resistance）導致病情迅速惡化，此時引進 CDK4/6 抑制劑能顯著延長患者的無疾病進展生存期（PFS）與總生存期（OS）。   在 CDK4/6 抑制劑問世前，面對此類荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌，我們只能單獨仰賴荷爾蒙療法（如:芳香環轉化酶抑制劑 Letrozole 或雌受體降解劑 Fulvestrant）。這種單打獨鬥的策略雖然初期有效，但癌細胞很快就會開啟替代路徑，產生抗藥性

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當主力球員因傷退場，球隊的進攻火力能否延續？ 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌的標準治療中，CDK 4/6 抑制劑如 Ribociclib 與 Palbociclib 扮演關鍵角色，然而治療相關副作用常迫使臨床醫師必須中斷或調整這群「主力球員」的戰術配置。   在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之的轉移性乳癌之治療戰場上，芳香環酶抑制劑（Aromatase inhibitors, AIs）或 Fulvestrant 聯合細胞週期素依賴性激酶 4/6（CDK 4/6）抑制劑，無疑是我們手中最強大的先發陣容。   然而，正如一場漫長的職業賽季，先發王牌也可能面臨「傷痛（藥物副作用）」困擾。在臨床實踐中，我們常遇到患者因 Ribociclib 引起顯著的不良反應而不得不停藥。這些不良反應包括： 肝臟副作用：最常見的轉氨酶升高（。 心臟副作用：心電圖 QTc 間期延長（QTc prolongation）或房室傳導阻滯（Atrioventricular block）。 皮膚副作用：頑固性搔癢伴隨皮疹、光敏感或大皰性皮炎等。   當 Ribociclib 因這些副作用無法繼續留在場上時，身為總教練（臨床醫師）的我們，面臨一個關鍵抉擇：是直接棄用這類藥物（徹底地停藥），還是進行「同位置戰術換人」，轉而使用同為 CDK 4/6 抑制劑的 Palbociclib？如果我們選擇在季中換人，這項調整會不會削弱球隊的整體攻勢？新換上場的 Palbociclib 能否維持原有的客觀緩解率（Objective Response Rate, ORR）與無進展生存期（PFS），且不再重蹈前者的副作用之覆轍？   從 Ribociclib 到 Palbociclib 的「場上無縫輪替」

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑 palbociclib 經常因骨髓抑制引發第 3 級以上嗜中性球低下，TBCRC 035 試驗證實調降palbociclib的起始劑量至 100 mg 可以顯著降低毒性，且在藥效學上仍能達到與 125 mg 相當的分子緩解效果。 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性乳癌的臨床一線與後線治療中，將細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療，已是現行的標準療法。此機轉能有效阻止視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，進而阻斷腫瘤細胞從 G1 期推進至 S 期，達到抑制細胞增殖的目的。 然而，在 PALOMA 系列研究中，標準劑量 125 mg 所帶來的血液學毒性相當棘手，有高達 50% 至 60% 的患者會出現第 3 級以上的嗜中性白血球低下（Neutropenia），進而導致頻繁的延遲給藥與劑量調降。 為了探索更具耐受性的治療策略，轉移性乳癌研究聯盟（TBCRC）主導了 TBCRC 035 這項前瞻性隨機 II 期藥效學試驗，旨在評估減量至 100 mg 是否能在不犧牲核心生物學效應的前提下，減輕患者的骨髓負擔。 守備陣容的疲勞極限：標準劑量下的骨髓抑制困境 高劑量 palbociclib 容易導致骨髓「防線」的崩塌，引發高比例的重度嗜中性白血球低下，迫使臨床治療必須頻繁喊出「暫停」（延遲給藥）或更換守備策略（劑量調降）。   在臨床實踐中，125 mg 的 palbociclib 就像是一位球速極快、三振率高的王牌投手，但缺點是續航力不足，且極容易造成隊友（骨髓造血細胞）的運動傷害。這項試驗共納入了 70 位經過多線重度治療（中位數為 3 線）的轉移性乳癌患者。當我們把這些患者置於傳統的 125 mg 治療方案時，有高達 56%（19/34位）的患者觸發了第 3 級以上的嗜中性球低下防線，導致高達 47% 的患者被迫調降劑量，更有 38% 的人必須調低至 100 mg 甚至 75 mg。 這在棒球比賽中，就如同總教練為了追求極致的壓制力，每場都讓投手投滿 120 球，結果導致牛棚投手集體受傷（骨髓抑制），不得不頻繁變更調度（Dose delay/reduction）。這不僅打亂了原本規律的治療節奏，更增添了臨床管理的複雜度與患者的心理壓力。 控球型投手的藝術：

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 白血病（Leukemia）的高異質性與抗藥性使其臨床治療長期陷入瓶頸，而高度選擇性 CDK4/6 抑制劑 Palbociclib 正從乳癌跨界，成為精準靶向細胞週期阻滯的新星。   作為臨床一線的腫瘤科醫師，我們深知白血病（Leukemia）這種源於骨髓異常血球克隆性增生的惡性腫瘤，其高度的異質性（Heterogeneity）一直令臨床治療舉步維艱。現行的標準療法不外乎化療與造血幹細胞移植，但即便近年標靶與免疫療法有所推進，白血病的 5 年相對存活率仍僅約 67%，在急性骨髓性白血病（AML）中更陡降至 31.9%。現有療法的的高毒性與後續產生的抗藥性（Resistance development），迫切需要更精準、低毒性的分子標靶藥物來破局。 近年來，靶向細胞週期的小分子抑制劑研發如火如荼，其中針對細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）的高度選擇性抑制劑 —— Palbociclib，逐漸進入科學家的視野。雖然它目前獲 FDA 核准的適應症為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期或轉移性乳癌，但臨床前與早期臨床數據正積極揭示它在白血病領域的颠覆性潛力。   被全面激活的白血病「快攻戰術」與細胞週期失控 CDK4/6–Cyclin D 複合物的過度激活會導致視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）高度磷酸化，進而釋放 E2F 轉錄因子，推動細胞無限增殖；其中 CDK6 更兼具轉錄調節的雙重癌化角色。   白血病細胞之所以能無限增殖，本質上是其細胞週期（Cell cycle）控制台遭到了惡意篡改。在正常的生理狀態下，有絲分裂信號會刺激 Cyclin D 與 CDK4/6 結合形成複合物，這個複合物就像是足球場上的「中場傳導線」，負責將球精準傳給前鋒。在白血病中，這條傳導線被異常放大（例如 :AML 中 CDK6 mRNA 的顯著上調），展開了瘋狂的「全場快攻」。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 第一線 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療已是目前荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌的標準首選方案，然而多數患者在接受此治療後仍會面臨疾病進展的抗藥性難題。   作為臨床上長期面對乳癌挑戰的同仁，我們都深知這套一線標準療法（無論是搭配芳香環酶抑制劑或 Fulvestrant）為患者帶來了顯著的無惡化存活期（PFS）和整體存活期（OS）益處。但不幸的是，腫瘤細胞極具適應力，隨著時間推移，大多數患者仍會對此產生抗藥性而導致疾病進展。當一線的黃金戰術失效時，如何在二線治療中延續荷爾蒙治療的敏感性並有效抑制腫瘤，成了我們在診間最棘手的課題。   在一線 CDK4/6 抑制劑治療失敗後，目前的二線治療的選擇上，仍缺乏單一的明確共識，使得「再次挑戰（Re-challenge）原靶點」成為一項極具吸引力但也備受爭議的假說。   當患者出現疾病惡化時，單用 Fulvestrant 作為二線治療的 PFS 往往僅有 1.9 至 2.6 個月。雖然我們有 PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制劑（如:Everolimus、Alpelisib 或 Capivasertib）或針對 ESR1 突變的新型口服 SERD 藥物（如: Elacestrant）等武器，但部分抗藥性機制其實更常與荷爾蒙治療藥物本身相關，而非直接來自 CDK4/6 靶點。   這讓我們不禁思考，如果我們在二線治療中維持同一個 CDK4/6 抑制劑，僅更換同型的荷爾蒙藥物夥伴（例如:從芳香環酶抑制劑換成 Fulvestrant），是否能重新奪回戰場的主導權？  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當主戰場迎來未預期的「第二對手」 乳癌倖存者面臨較高的第二原發癌症風險，臨床上極易因「錨定效應」將淋巴結腫大誤診為單一癌症的轉移，需高度警惕。 每位患者的抗癌路都像是一場漫長且高強度的聯賽。但有時，命運會在同一個賽季裡派出兩支完全不同的對手。在臨床癌症生存者照護中，第二原發癌症（Second primary cancers, SPCs）已成為不容忽視的長遠課題，其發生率約在 2.4% 至 19.0% 之間，而在乳癌倖存者中，這一比例甚至可高達 20% 到 30%。然而，同時或先後出現乳癌與非霍奇金氏淋巴瘤（如濾泡性淋巴瘤）的病例在臨床上極其罕見。 以臨床實際案例來看，一位 54 歲的停經後女性，過去有荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之的早期乳癌（pT2N2a）病史。在接受過手術、術後輔助化療與放療後，她接受了 tamoxifen 輔助荷爾蒙治療。然而，在無病存活期（disease-free interval）達 3 年 2 個月時，她的 CA 15-3 指數上升，且 PET/CT 顯示出進行性淋巴結病變（progressive lymphadenopathy）與胸膜增厚伴隨積水。 此時，臨床醫師極易陷入「錨定效應（anchoring bias）」，直覺地將所有新出現的淋巴結腫大歸咎於已知的乳癌出現轉移了。畢竟，腋下淋巴結是乳癌轉移的經典路徑。這正是診斷上的第一個陷阱。   粗針穿刺活檢（CNB）在淋巴瘤診斷中存在局限性，易與反應性增生混淆；多學科團隊（MDT）協作與切除性活檢是突破診斷瓶頸的關鍵。 為了摸清敵情，我們通常會先安排粗針穿刺切片（Core needle biopsy, CNB）。但大家深知，粗針穿刺切片雖然便利，但在診斷淋巴瘤時常有力不從心之處。文獻指出，粗針穿刺切片的診斷率約為 83.8%，而切除性之切片則高達 95.2%。 由於濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）的細胞學表現相當溫和，主要由小裂細胞（centrocytes）與少數大無裂細胞（centroblasts）組成，若缺乏完整的淋巴結架構，在有限的穿刺檢體中極易被誤判為良性的反應性增生（reactive hyperplasia）。 在此案例中，患者經歷了多次穿刺切片，甚至在初診乳癌時的正子攝影檢查就曾懷疑過對側腋下淋巴結