免疫藥物

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   腫瘤溫熱治療具有多重的免疫效應 腫瘤溫熱治療對免疫系統的影響是多重的。   腫瘤溫熱治療會導致癌細胞之腫瘤的抗原主動和被動釋放出來。在臨床上常用的 41-43°C 溫度之腫瘤溫熱治療下，HSP(熱休克蛋白)和腫瘤特異性的癌症抗原，可以從癌細胞的外泌體中釋放出來。當HSP 向癌細胞外的環境釋放增加，會增加腫瘤抗原的呈現，並因此刺激腫瘤周遭淋巴結的免疫細胞活性，從而促進抗癌免疫週期的啟動。   熱刺激後會釋放HSP(熱休克蛋白)，會部分透過上調 MHC-I、MHC-II 和多種共刺激的分子（例如 CD80、CD86、CD40），進而促進抗原呈現細胞對腫瘤抗原的攝取，爾後會遷移至淋巴結，隨後活化T 細胞。   此外，腫瘤溫熱治療可以增強 T 細胞所建構的免疫監視系統，還可以上調抗原呈遞細胞（例如樹突狀細胞)）上 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的表達，並誘導細胞激素、趨化因子和一氧化氮的釋放，這些將有助於誘導適應性的免疫反應。而參與適應性免疫反應，包括 T 細胞和抗原呈遞細胞，同樣會對熱敏感。   腫瘤溫熱治療還可以透過增加c-FLIP（一種主要的抗凋亡調節因子）的消耗，來增加淋巴細胞的持久性，從而增強免疫主力部隊之T 細胞向腫瘤所在處的運輸效率，並誘導位於內皮小靜脈上的細胞間黏附分子1 (ICAM-1) 之表達，這個也會加強 T 細胞運輸至腫瘤組織的運輸效率。此外，腫瘤溫熱治療還可以增加腫瘤的血液灌注，並降低腫瘤內的間質壓力，這可能有助於治療性的共刺激分子或免疫效應細胞浸潤到腫瘤中，以及增加抗癌藥物至腫瘤組織的滲透率。   腫瘤溫熱治療還可以透過誘導識別腫瘤細胞表面的 MICA（MHC I 類多肽相關序列 A）之NKG2D的聚合，來增強自然殺手細胞的遷移和溶解活性。最後，腫瘤細胞的凋亡部分是會藉由熱壓力所誘導之效應 T 細胞中的 Fas 配體 (FasL) 和細胞激素的上調所導致。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 自古以來，體溫的升高就被認為是人體針對病原體入侵的防禦免疫反應，用熱來治療人類癌症的概念可以追溯到希臘時代之希波克拉底的著作。   然而，熱作為癌症治療方式在過去幾十年才開始受到西醫界的嚴格評估。   人們發現可以用腫瘤溫熱治療來提高標準癌症療法（例如化療和放射治療）的效率，然而，免疫藥物與免疫細胞療法，可以與腫瘤溫熱治療互相結合來治療癌症，這其實是一個特別有趣的概念，因為腫瘤溫熱治療的顯著臨床效果，是對抗癌免疫系統的重新啟動，這點與免疫藥物與免疫細胞療法有雷同之處。   癌症擁有可以被免疫系統辨識的獨特之腫瘤抗原。樹突細胞在腫瘤部位攝取腫瘤抗原後，它們就能夠透過進入到腫瘤部位周遭之淋巴結、並對處於其內的淋巴細胞針對欲攻擊之癌症進行相對應之免疫的教育與訓練，進而產生專一性的抗腫瘤免疫反應。在擴增產生後，大量具備有專一性的細胞毒殺性之T淋巴球會被運送到腫瘤部位，進行針對癌細胞的殺傷，即為適應性的免疫力，如下圖所示。   圖:透過熱治療可以改善抗腫瘤的適應性的免疫力 熱治療會影響多種因素，進而提高對腫瘤抗原的適應性的免疫力，最終產生針對腫瘤抗原的免疫反應。   身體出現發燒會導致體溫的生理設定值因此升高，透過體內之特定的溫度感應器增加核心的體溫。熱治療與發燒有根本上的不同，因為熱治療會升高核心的體溫，而不會改變生理的溫度設定點。.   越來越多的研究數據支持腫瘤溫熱治療可以作為癌症免疫治療的輔助好幫手。   臨床前和臨床研究結果均發現，搭配輕度的熱治療，亦即加熱溫度之需要在39–45°C範圍內。可以造成某些生理效應（包括癌細胞的死亡），而不會對鄰近的正常組織造成嚴重損傷時，並且可改善抗腫瘤的免疫反應。   熱治療的早期研究主要集中在高溫造成的細胞毒殺性作用和直接殺死腫瘤細胞上。儘管透過儀器將癌細胞或組織加熱至> 42°C 的溫度1 小時、或更長的時間，可以造成顯著的癌細胞被殺滅。因此，輕度的熱治療（即在發燒範圍內，39-41°C）和中度熱療（溫度達到41°C），在臨床治療上是比較容易實現，和病患較能夠耐受。   熱治療後會導致抗癌免疫反應的改善，其中之分子機制包括熱休克蛋白的產生、以及腫瘤抗原呈現細胞的活化和淋巴細胞運輸效率的提升。   溫熱治療會誘導的不同免疫活化機制。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 腫瘤溫熱治療通常可與化療和放療合併用於癌症治療。最近，免疫療法已成為一個熱門的研究領域，透過同步進行之免疫療法和熱治療，目前呈現出令人振奮的新方向。   腫瘤溫熱治療是指利用熱量去提高全身和/或局部腫瘤組織的溫度，藉此治療惡性腫瘤。臨床上可以單獨使用腫瘤溫熱治療，也可與放射治療、化療、免疫治療等其他方法合併使用。腫瘤溫熱治療可以依給予的方式主要分為3類：局部腫瘤溫熱治療 、區域腫瘤溫熱治療及全身性腫瘤溫熱治療。   局部腫瘤溫熱治療可以提高局部腫瘤的溫度，藉此治療皮膚或自然體表上之腫瘤，例如頸部淋巴結轉移和皮膚腫瘤。   局部腫瘤溫熱治療也可以透過加熱，去增加其對於器官或四肢的灌注，或是進行腹腔內熱治療，通常也可與化療和深部腫瘤的射頻消融合併使用。而全身性腫瘤溫熱治療多用於治療轉移性的癌症。   熱治療是一種根據腫瘤組織和正常組織對熱的不同反應，加熱病變部位以治療腫瘤的療法。腫瘤中的血管與正常組織的血管不同。正常的血管系統是由小動脈、微血管和靜脈組成的網路。相較之下，腫瘤血管聚集成混亂的毛細血管網絡，其中大部分缺乏平滑肌肉層和神經支配。局部熱治療可以造成血管擴張，血流灌注增加，改善腫瘤的氧合程度，進而減輕發炎和深部組織充血，並降低痛覺神經的興奮性，進而緩解疼痛。   但當加熱溫度高於42°C 時，腫瘤血管系統會因滲透性增加，而直接受損，導致微環境中液體和蛋白質的積聚，並導致間質液的壓力升高，進而導致血管受壓和進一步的血管灌注減少。但在加熱至輕度高溫的過程中，反而導致腫瘤血管的損傷機制，腫瘤的生長和增殖會受到抑制。細胞骨架和細胞膜結構的改變，可以破壞腫瘤細胞的運動、細胞內的訊號傳導，進一步抑制腫瘤的生長和轉移。   區域性加熱至輕度高溫的腫瘤溫熱治療合併化療，可以提高乳癌多發性肝轉移患者的化學治療效果，過程中可以顯著加速化學分子氧與細胞代謝物之間的相互作用，導致腫瘤及其微環境中的氧化壓力顯著增強，並增加化療誘導的細胞凋亡。   對於晚期卵巢癌和大腸直腸癌，廣泛的腹膜轉移往往是預後不良的象徵。在這些患者中，腹膜復發是一個主要問題。由於腹腔給藥的高選擇性和局部腹腔內化療的藥物動力學特徵，讓HIPEC(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy /腹腔溫熱化學治療) 對晚期卵巢癌和大腸直腸癌患者的生存具有積極

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   人類使用熱治療癌症的最早歷史，根據考察可以追溯到古埃及。 根據記載有古埃及科學醫學方法的《埃德溫·史密斯紙莎草紙/Edwin Smith Papyrus》，早在公元前2600 年左右，有一位名叫伊姆霍特普的埃及博學家用加熱的火棍，燒掉了乳房上長出的腫塊。而公元前 2000 年，使用燒灼去局部破壞腫瘤，已經成為當時廣泛使用的癌症治療方法。   而古希臘醫者-希波克拉底在他的格言87中說道： “藥物不能治癒的疾病，可以用刀來治愈。 ”刀不能治者，火能治之。那些火不能治癒的必須被認為是不治之症”。   而在公元936－1013年：阿拉伯人就開始以燒紅的烙鐵來治療頭頸部的腫瘤。   儘管過去醫界對於免疫系統的了解還是很原始，但在 19 世紀末，醫生開始意識到熱不僅可以殺死腫瘤，好像可以驅動身體某個能力(現在知道是免疫力)，去破懷癌症。   後來也有人指出，感染有時會讓癌症緩解。 1866年，德國的Busch醫生曾經報告說，他的惡性肉瘤病人在感染丹毒後兩年內，腫瘤竟然完全消失。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   有多種可以局部加熱腫瘤的方法。早先是將腫瘤暴露在外部光照射下（例如:紅外光），或是將腫瘤部位浸入熱水浴中。這些方法只適用於外部容易接近的腫瘤，例如皮膚腫瘤，但不適用於內臟器官上的腫瘤，甚至對於皮膚表淺腫瘤，精確溫度和空間分布之的控制也很困難。   一種較為積極的方法是將金屬探針插入腫瘤內，並優先傳遞能量至金屬探針中沉積熱量。可以使用微波或無線電波，來提高腫瘤內的溫度，這種方法可以使溫度快速大幅地提升，用於消融腫瘤之目的。然而，它往往會在整個腫瘤上形成顯著的溫度梯度，而這種大的溫度梯度使其對於想要在實現刺激免疫力的反應之治療，成效也比較小，   高強度聚焦超音波（HIFU刀）技術的最新進展，已經實現了內臟器官的非侵入性加熱的方式，對於不靠近表面的腫瘤可以藉此技術來達成局部熱治療的目的，而影像技術的搭配，通常對於確保加熱發生在腫瘤內的預定位置和溫度範圍上，有加分的效果。   最近，奈米材料與適當的外部能源活化奈米材料之產生熱量方式亦被用於局部熱治療。當奈米顆粒合理均勻地分佈在整個腫瘤中時，此方法可以實現更精確的溫度控制和腫瘤內更均勻的溫度分佈，而這種nanoparticles熱治療對於熱量分佈和控制的改善，正在促進腫瘤局部熱治療如何刺激全身抗腫瘤免疫反應的更多研究。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   目前，根據價熱的溫度的不同，腫瘤溫熱治療可分為熱消融和輕度的腫瘤溫熱治療。   熱消融是將腫瘤內的溫度升高到60°C以上，導致腫瘤中心區域直接壞死。相較之下，腫瘤溫熱治療在相對較低的溫度下進行，通常在 41-45°C 範圍內，以誘導對腫瘤細胞的損傷。此外，溫熱治療與放射治療的聯合治療外，輕度溫熱治療與化療和免疫療法在內的聯合治療方案，有更大的發展空間。腫瘤溫熱治療可以作為放療、化療和免疫治療中的輔助治療，增強放療的有效性，增加化療藥物的攝取，並透過誘導免疫原性細胞的死亡來重新編程腫瘤微環境，從而促進內源性免疫細胞的招募。   免疫檢查點抑制劑開創了癌症治療的新時代；然而，免疫檢查點抑制劑的藥物僅僅僅對部分的癌症患者有效。免疫檢查點抑制劑治療的療效與腫瘤微環境有著密切相關。   長期以來，發燒被認為可以直接調節免疫反應，而腫瘤溫熱治療引發的人造式的「發燒」，藉由提供熱休克蛋白（HSP）的信號，以及隨後激活免疫系統來調節腫的瘤免疫微環境。腫瘤溫熱治療與免疫檢查點抑制劑治療結合有確切之潛在的協同效應。  

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   眾所周知，腫瘤溫熱治療可以增強癌症放射線治療和化療的效果。   腫瘤溫熱治療還可以增強標靶治療、免疫細胞治療和免疫檢查點抑制劑的效果。   2005年6月至2023年12月期間，日本大阪的癌症免疫化療中心治療了3,419名晚期或復發癌症患者。 其中2,329名患者接受樹突細胞治療，治療有效率達25.4%。有140例患者接受樹突細胞療法和免疫檢查點抑制劑的藥物合併治療，其治療有效率高達56.4%，免疫檢查點抑制劑的藥物治療如果加入腫瘤溫熱治療後，其治療有效率可以從40.0%提高到57.7%。   腫瘤溫熱治療之高溫可以促進免疫細胞浸潤於腫瘤組織，進而增強第一型的MHC及PD-L1。先前動物實驗證實腫瘤溫熱治可以療促進免疫細胞浸潤，會增加 p-STAT1 和 IRF1，隨後增加 PD-L1 蛋白的表達。   腫瘤溫熱治療透過高溫，導致免疫細胞加強浸潤於腫瘤組織，以及 透過p-STAT1 和 IRF1 的路徑，進而增加PD-L1 蛋白的表達，如此便能增加免疫檢查點抑制劑的藥物和免疫細胞療法之抗腫瘤療效。