荷爾蒙藥物 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

具備BRCA基因突變的年輕乳癌患者會更受惠於卵巢功能抑制療法

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血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師卵巢功能抑制 (包括手術切除卵巢或是使用停經針療法) 搭配口服荷爾蒙治療藥物可以改善荷爾蒙受體陽性之年輕乳癌患者的預後，但目前關於此舉對具備有遺傳性BRCA基因突變的年輕乳癌患者的實證醫學之證據相當有限。 2025年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會將於2025年5月30日-6月3日在美國伊利諾州的芝加哥舉行。美國臨床腫瘤學會年會(ASCO年會)是世界上規模最大、學術水準最高、最具權威的臨床癌症治療的會議。 2025年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上有一份研究，是目前全球規模最大的、具備有遺傳性BRCA基因突變的年輕乳癌患者所進行分析的報告，評估卵巢功能抑制搭配口服荷爾蒙治療藥物與該類患者預後的相關性。 BRCA BCY 協作研究 (NCT03673306) 是一項國際、多中心、基於醫院的回顧性研究，研究納入2000年-2020年確診的年齡≤40歲、具備有遺傳性BRCA1/2致病性/可能致病性基因突變的第一至三期之浸潤性荷爾蒙受體陽性之年輕乳癌患者，且具有卵巢功能抑制搭配口服荷爾蒙治療藥物的資料。卵巢功能抑制搭組納入了確診乳癌後 1 年內接受促黃體激素釋放激素激動劑 (LHRHa，也就是停經針) 和/或雙側輸卵管卵巢切除術 (RRSO) 治療的患者。

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PROTAC(蛋白水解靶向嵌合體)新藥 Vepdegestrant 為乳癌治療開創新篇章

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血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師蛋白水解靶向嵌合體 (proteolysis targeting chimeras, PROTACs) 是混接有兩種不同功能性配體 (ligand) 的小分子藥物，其中一個配體能夠與目標蛋白質 (protein of interest, POI) 結合，另一個配體則是用來招募 E3 連接酶 (E3 ligase)。藉由 PROTAC 藥物，E3 連接酶將得以靠近目標蛋白質，並將其標記上泛素 (ubiquitin)；帶有泛素標記的目標蛋白質會被蛋白酶體所辨識並切割降解為小片段胜肽，而 PROTAC 藥物則可以在細胞中循環再利用。 PROTAC利用人體的泛素-蛋白酶體系統，實現對蛋白質的降解，避免了傳統小分子藥物抑制劑可能帶來的抗藥性問題。PROTAC 技術是近年來各大藥廠專注的領域。該技術利用人體自身的泛素-蛋白酶體系統，實現對標靶特定蛋白的降解三期臨床試驗VERITAC2，是於CDK4/6抑制劑+芳香環酶抑制劑之荷爾蒙治療之後的患者，研究使用Vepdegestrant（PROTAC的一種，可以做為雌激素受體降解劑），與Fulvestrant對比之療效。這項重要的研究，在乳癌第一線荷爾蒙治療後病況惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性之乳癌患者應用vepdegestrant的療效，評估了新型藥物Vepdegestrant，一種新的作用機制，選擇性口服PROTAC 之雌激素受體降解劑，透過直接利用泛素 – 蛋白酶體系統降解荷爾蒙受體，靶向野生型和突變型荷爾蒙受體。鄉嚼於fulvestrant，它更具有潛在優勢。

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SERENA-6試驗：ctDNA指導的Camizestrant治療或可有助於打破荷爾蒙受體陽性乳癌患者抗藥性的困局

血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師針對第一線荷爾蒙治療期間，新發的ESR1基因突變且病情惡化的荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期乳癌患者：Camizestrant+CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）用於3期、雙盲、ctDNA基因檢測之指導的SERENA-6試驗 SERENA-6試驗的研究背景: ESR1的基因突變會持續性地去啟動雌激素受體，是芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6抑制劑的方案，產生後續性之獲得性抗藥中最常見的機制。通過ctDNA的分子監測則可以明確芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6抑制劑，作為第一線治療期間新發現的ESR1m。而Camizestrant是新一代的選擇性雌激素受體降解劑（簡稱SERD）和完全性的雌激素拮抗劑，已經於Camizestrant在有/無ESR1突變的患者中，顯示出抗腫瘤的活性。SERENA-6是全球、第三期臨床試驗，也是首個評估以ctDNA檢測來指導於芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6抑制劑的標準第一線治療期間，倘若新發現有ESR1基因的突變，並在疾病惡化前調整治療的方案。研究方法入組患者為接受芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6抑制劑，用於第一線治療使用期間超過6個月以上的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期乳癌患者，每2-3個月藉由ctDNA(進行尋常之腫瘤DNA檢測，是否有ESR1基因突變的存在，同步進行常規性的影像檢查。檢測到出現ESR1基因突變但確無疾病惡化的患者，則按照1：1比例隨機分配至接受Camizestrant（75mg）及繼續使用芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6標靶藥物的方案（類型和劑量保持不變），或是接受安慰劑與繼續使芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6標靶藥物，加上安慰劑的治療。

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面對荷爾蒙受體陽性與HER2陽性乳癌(簡稱三陽性乳癌) 應該與HER2陽性的乳癌一視同仁嗎?

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血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師荷爾蒙受體 (HR) 陽性/HER2 陽性乳癌代表一種獨特的亞型，其表達雌激素和黃體素受體，並過度表達 HER2。約14%的女性乳癌病例為HER2陽性，其中大多數為HR陽性。這些腫瘤表現出荷爾蒙和 HER2 路徑之間的串擾；這種交互作用對於疾病的治療方案有影響。以下是我們分析了 HR 陽性/HER2 陽性乳癌的生物學特性，並總結了術前輔助/術後輔助治療和晚期疾病的標準治療方案的證據。荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陽性乳癌 (BC) 細胞不僅表達雌激素受體 (ER) 與黃體素受體 (PR) 結合或不結合，而且可能在其細胞表面過度表達 HER2 或表現出其基因擴增。 HER2 陽性乳癌大約佔所有女性乳癌病例的 15%，每 100,000 名女性中有 18.8 人新診斷乳癌；其中，大約一半以上同時為荷爾蒙受體陽性，這類三陽性乳癌的5 年存活率明顯優於HER2陽性的乳癌患者。 HER2 訊息傳遞路徑和荷爾蒙受體陽性的乳癌之間存在著交互溝通，這類三陽性乳癌需要針對荷爾蒙受體與HER2受體之不同的路徑進行治療，才能在反應上達到協同效應。對於早期和晚期三陽性乳癌的目前有不同的治療選擇，正在進行的不同試驗以了解這些患者的最佳治療方法。此外，最近有關新藥的證據顯示，免疫組織化學（IHC）1+或2+且原位雜交（ISH）為陰性，即HER2-低表達的乳癌，仍然可以從HER2的ADC藥物治療中受益，特別是抗體化療藥物複合體(ADC)-Enhertu(DS-8201/優赫得/德曲妥珠單抗 /T-DXd)。荷爾蒙受體陽性與HER2 陽性乳癌(簡稱三陽性乳癌)的生物學和預後因為三陽性乳癌所表現出特殊荷爾蒙和 HER2受體的路徑之間知交互作用，不僅讓其在荷爾蒙藥物的抗藥機制中發揮作用，而且在 HER2 標靶藥物的抗藥性機制中也發揮了作用。各種前臨床和臨床數據研究都證實了三陽性乳癌的特殊生物學特性，讓其對傳統荷爾蒙藥物與HER2標靶治療具有內在的抗藥機轉。

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含Inavolisib的三合一方案重寫荷爾蒙受體陽性、HER2 受體陰性晚期乳癌治療的新篇章

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血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師美國FDA 於2024 年 10 月 10 日核准PIK3CA標靶藥物-inavolisib(商品名:Itovebi )與CDK4/6標靶藥物 palbociclib合併荷爾蒙藥物fulvestrant(一種雌激素接受體拮抗劑)三合一治療藥物，用於荷爾蒙治療出現抗藥性、且具備有PIK3CA 基因突變、屬於荷爾蒙受體陽性、HER2 受體陰性的晚期乳癌。附註: 所謂具備有PIK3CA 基因突變，指的是需要經過 FDA 核准的基因檢測平台，檢測出具備有PIK3CA 基因突變，FDA 也批准了 FoundationOne Liquid CDx 檢測作為含Inavolisib的三合一方案之伴隨診斷設備，。所謂的荷爾蒙治療出現抗藥性，指的是這些患者在完成手術後輔助性荷爾蒙治療期間或之後，出現乳癌復發。根據INAVO120（NCT04191499），這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，試驗對象為 325 名內荷爾蒙治療出現抗藥性、且具備有PIK3CA 基因突變、屬於荷爾蒙受體陽性、HER2 受體陰性的局部晚期或轉移性乳癌。患者以 1:1 的比例，隨機分配接受每日一次口服 9 毫克 inavolisib 或安慰劑；合併連續 21 天每日口服 125 毫克 palbociclib，然後停藥 7 天，形成一個 28 天的周期；以及在第 1 個療程的第 1 天和第 15 天肌肉注射fulvestrant 500 毫克，之後在每個療程肌肉注射fulvestran 500 毫克。患者接受此一方案的治療直至病情進展或出現不可接受的毒性。隨機化依內臟疾病的存在（是或否）、荷爾蒙治療出現抗藥性（原發性或繼發性，原發性荷爾蒙治療抗藥性定義為術後輔助荷爾蒙治療期間的前 2 年內就出現復發，繼發性荷爾蒙治療抗藥性定義為術後輔助荷爾蒙治療期間的至少 2 年後才就出現復發、或是完成術後輔助荷爾蒙治療後 12 個月內才復發。）和地理區域（北美/西歐、亞洲、其他）進行分層。主要療效結果的測量是研究者根據 RECIST 1.1 版評估的無惡化存活期 (PFS)。其他療效結果指標包括總存活期 (OS)、研究者評估的腫瘤客觀緩解率 (ORR) 和腫瘤緩解持續時間 (DOR)。

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轉移性三陽性乳癌的預後好嗎?

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血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師 2025 年 1 月 17 日，美國食品藥物管理局核准了 datopotamab deruxtecan-dlnk（商品名為Datroway，第一三共株式會社），是一種作用於Trop-2 的標靶抗體藥物和拓樸異構酶抑制劑的偶聯物(也就是抗體—藥物複合物，antibody drug conjugate，簡稱ADC)，用於治療無法切除或轉移性、荷爾蒙受體陽性和 HER2受體狀態陰性之乳癌成年患者，這些患者之前已經接受過針對無法切除或轉移性疾病的荷爾蒙治療和化學治療。藥物Datopotamab deruxtecan-dlnk 的建議劑量為 6 mg/kg（超過90 kg 的患者之藥物最大劑量為 540 mg），以靜脈輸注的方式給藥，每 3 週一次（21 天為一個療程），直至病情惡化或出現不可接受的毒性。在一項多中心、開放標籤、隨機性的臨床試驗 TROPION-Breast01 (NCT05104866) 中評估了藥物Datopotamab deruxtecan的療效。患者必須經歷病情的惡化，被認為不適合再進一步使用荷爾蒙治療，並且已經接受過一到兩種針對不可切除或轉移性疾病的化療。排除入組標準為有需要使用類固醇的間質性肺病/肺炎病史、持續性間質性肺病/肺炎、臨床屬於活動性的腦轉移或臨床顯著角膜疾病的患者。因患者體能狀態不好而被排除入組。隨機化依照既往化療方案、既往 CDK4/6 抑制劑的治療和地理區域進行分層。共收錄了732 例患者隨機分配（按照1:1）接受 datopotamab deruxtecan-dlnk 治療（共365位）或研究者選擇的化療方案（共367位）；研究者選擇的化療方案: eribulin（占比60%）、capecitabine（占比21%）、vinorelbine（占比10%）或gemcitabine（占比9%）。

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荷爾蒙受體陽性和 HER2受體陰性之轉移性乳癌再迎新治療datopotamab deruxtecan

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BRCA基因突變型乳癌真的對CDK4/6標靶藥物對的療效不好嗎？

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目前台灣核准上市的有三種CDK4/6標靶藥物（abemaciclib、palbociclib 和 ribociclib）可以使用於局部晚期或轉移性的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性乳癌的第一線治療。此外，abemaciclib 和 ribociclib 也獲得 FDA 核准可以用於治療復發高風險的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性早期乳癌。 DNA損傷反應的途徑在乳癌的發病機制中起著至關重要的作用，大約10%的乳癌病例起因於同源重組相關基因（如:BRCA1和BRCA2）產生致病性且為遺傳性的突變。現實世界和回顧性的研究發現，有致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者相比，相較於有致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者，在使用 CDK4/6標靶藥物的治療效果可能比較差。對此的一個可能的解釋是在遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者中，確實有觀察到 RB1 基因的融合所導致。而這群患者 CDK4/6i 之所以會出現療效不佳的潛在機制為何呢。與野生型 BRCA (沒有基因突變) 的乳癌相比，有致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者，其使用CDK4/6標靶藥物的治療效果可能會比較差。已經有證據發現，致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者會有對荷爾蒙療法之原發性的抗藥性；而p53基因的突變是某些類型乳癌患者產生CDK4/6標靶藥物的抗藥時候，最常見的基因組改變之一；且CDK4/6標靶藥物的治療反應不良之結果也與p53基因的突變和基因組的不穩定性有關。而且CDK4/6標靶藥物治療可能會造成有利於 RB1基因改變的乳癌細胞其生存的能力，和增殖其選擇性的壓力，從而導致其對CDK4/6標靶藥物的治療產生抗藥性。臨床前和臨床試驗的證據顯示遺傳性BRCA基因突變與原發性的抗發藥性有關。雖然大多數罹患的是管腔乳癌，遺傳性BRCA基因突變的患者，許多都具有 BRCA2 突變，但目前的文獻也支持 BRCA1 基因的突變與與荷爾蒙療法有抗藥性之間的關聯。在荷爾蒙受體的陽性乳癌中，與 BRCA1野生型的乳房腫瘤相比，BRCA1 基因突變與管腔 B 型、遠端轉移的傾向會增加，並和乳癌細胞的增殖率的提高有關。 BRCA1 與荷爾蒙受體 α (ERα) 之間存在有直接關聯。大約 90% 的遺傳性BRCA基因突變且為荷爾蒙受體陰性乳癌，主要是因為 BRCA1 突變腫瘤因。

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HER2標靶藥物與CDK4/6標靶藥物的合作開拓三陽性乳癌治療的新格局

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高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科陳駿逸醫師根據第三期臨床試驗AFT-38 PATINA 的結果，CDK4/6標靶藥物的Palbociclib 合併HER2標靶藥物與荷爾蒙治療，可以顯著改善轉移性、所謂的三陽性乳癌(荷爾蒙受體陽性/HER2陽性)患者的無疾病惡化的存活時間。合併palbociclib組的中位無疾病惡化的存活時間為 44.3 個月，而對照組(也就是目前之標準療法)為 29.1 個月。轉移性三陽性乳癌深具有侵襲性且難以治療，約佔所有乳癌病例的 10%。過去儘管治療取得了進展，但一些患者對抗 HER2標靶藥物與荷爾蒙治療產生了抗藥性，這凸顯了三陽性乳癌深對更優質的替代療法的需求。 PATINA 研究是第一項證實 CDK4/6標靶藥物的Palbociclib對於轉移性三陽性乳癌有幫助的第三期臨床試驗。這些結果支持了這種以CDK4/6標靶藥物的Palbociclib作為維持治療以減緩疾病進展和改善患者群體臨床結果。 Palbociclib 是一種口服 CDK4/6 抑制劑，於 2017 年獲得 FDA 批准作為初始治療用於局部晚期或轉移性的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性乳癌的第一線治療，對於停經後女性，該藥物與芳香化酶抑制劑聯合使用，對於荷爾蒙治療後病情進展的患者，Palbociclib會與fulvestrant聯合使用。

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治療晚期荷爾蒙受體陽性乳癌新療法Imlunestrant 合併Abemaciclib

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高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科陳駿逸醫師 Imlunestrant 是新一代可以穿透腦的口服選擇性荷爾蒙受體降解劑(簡稱SERD)，對於ESR1編碼基因發生突變的荷爾蒙受體陽性乳癌也能起到持續的抑制癌症的作用。在一項名為EMBER-3的第 3 期開放標籤之臨床試驗中，招募了荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌患者，這些患者在芳香化酶抑制劑的治療期間或之後出現癌症的復發或惡化，可以是單獨使用芳香化酶抑制劑的治療，或是使用芳香化酶抑制劑的治療與細胞週期依賴性蛋白激酶 4 和 6 (CDK4/6) 抑制劑一起使用。患者以 1:1:1 的比例分配接受單一Imlunestrant藥物治療、單一的標準荷爾蒙藥物治療、或是Imlunestrant 搭配abemaciclib的治療。該項研究的主要終點是研究者評估對於所有攜帶ESR1基因突變的患者中，以及在所有患者中，使用Imlunestrant與標準治療模式的疾病控制時間，以及在所有同時接受隨機分組的患者中，使用與Imlunestrant單用相比的疾病控制時間。該項研究的結果: 總體而言，874 名患者接受了隨機分組，其中 331 名患者接受Imlunestrant的治療，330 名患者接受標準治療，213 名患者接受Imlunestrant-abemaciclib合併的治療。在 256 名具有 ESR1基因突變的患者中，使用Imlunestrant治療的中位疾病控制時間為 5.5 個月，而使用標準治療的中位疾病控制時間為 3.8 個月。估計限制平均存活時間為 19.4 個月，使用Imlunestrant療法的患者為 7.9 個月，使用標準療法的患者為 5.4 個月；在整體族群中，使用Imlunestrant的治療的中位疾病控制時間為 5.6 個月，使用標準療法的中位疾病控制時間為 5.5 個月（疾病進展或死亡的風險比為 0.87）。共計有426 名接受 imlunestrant-abemaciclib 與單用Imlunestrant治療的患者中，中位疾病控制時間分別為 9.4 個月和 5.5 個月（風險比為 0.57）。

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