荷爾蒙藥物

文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 雖然99.9%的乳癌發生在女性，而肺癌則相對”性別平等”許多。但是根據2020 Global cancer的研究數據顯示，自2021年起，罹患乳癌人數已經超過了肺癌，成爲全球發病率最高的惡性腫瘤。 然而，拜生物科技及醫藥的進步，乳癌也跟肺癌的診治進展一樣，已經把乳癌患者細分化，根據生物標記可以區分為荷爾蒙受體陽性乳癌、HER-2受體陽性乳癌以及三陰性乳癌。就藥物學角度而言，根據不同型態的乳癌，會有不同的配套治療模式，荷爾蒙受體陽性乳癌就需要荷爾蒙治療，HER-2受體陽性乳癌則是要給予HER-2標靶治療，至於三陰性乳癌則會受惠於化療或是加上免疫治療。 以最大宗的荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌而言，這幾年來最大的突破口就是也有了標靶治療。乳癌荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌過去傳統的治療模式就是荷爾蒙治療，用荷爾蒙治療的藥物不同程度及面向去抑制女性荷爾蒙去刺激乳癌細胞的生長，然而荷爾蒙治療有它先天上的罩門，荷爾蒙治療的最終仍然會表現出不同程度的抗藥性。而就其抗藥性機轉之一就是乳癌細胞的週期信號通路出現了啟動和改變。這時候有一個名為”細胞週期素激酶(簡稱CDK)”的物質發揮了重要的角色，因為CDK是調節乳癌細胞分裂周期的重要蛋白質。 而CDK是由一群的兄弟蛋白所組成，其中CDK4與CDK6是扮演調節乳癌細胞分裂周期的重要調控的舵手級的角色。 而如果對CDK4與CDK6給予專一性的阻斷藥物，也就是醫界所稱的”CDK4/6抑制”劑，即可以通過抑制細胞的分裂週期來抑制乳癌細胞的分裂複製˴進而延緩荷爾蒙治療抗藥性的出現，從而與傳統荷爾蒙治療共同發揮”1+1>2”的樞紐地位。目前美國FDA與台灣衛福部已經核准了三款CDK4/6抑制劑, 分別是Palbocilcib(愛乳適，ibrance)、Ribociclib(擊癌利，kisqali)、abemacilcib(捷癌寧，verzenio)，可以使用於荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌。

造成癌症其中重要的因素之一是細胞週期的失調，進而導致抑制細胞增生的控制喪失。細胞週期的失調是常見於乳癌患者，而癌細胞的增生及失調是透過 Cyclin D1、CDK4、CDK6 及 Rb1 之間的調控路徑 。約 15%的荷爾蒙受體陽性的管腔癌症患者，其 CCND1 增生(amplication)，導致其 Cyclin D1 常過分表現。過 分 的 表 現 會 活 化 CDK4 及 CDK6， 所 以 抑制 CDK4 及 CDK6 會減少荷爾蒙受體陽性的管腔癌細胞 。在體外的實驗中發現，荷爾蒙治療後產生抗藥性的癌細胞其 CDK4 及 CDK6 會持續維持癌細胞的增生，因此抑制 CDK4 及 CDK6，可能是對抗藥性患者一種新的治療方式 。 目前乳癌標靶藥物CDK4/6抑制劑(周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑)所進行的MONALEESA、PALOMA、MONARCH等系列的臨床試驗，研究證明與傳統荷爾蒙治療單一藥物相比較，CDK4/6抑制劑聯合傳統荷爾蒙治療確實可以顯著延長荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的疾病控制時間和/或生存時間，乳癌標靶藥物CDK4/6抑制劑治療方案已經作爲該類患者首波及第二綫的首選治療方案。 臨床試驗MONALEESA-2是一項比乳癌標靶藥物CDK4/6抑制劑Ribociclib與傳統荷爾蒙治療letrozole與傳統荷爾蒙治療letrozole單一藥物，相比較用荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期的停經後乳癌的第一線治療隨機化第三期臨床試驗。 臨床試驗MONALEESA-2研究經歷了近7年追蹤，2021 ESMO年會上公布其研究成果，CDK4/6抑制劑Ribociclib與傳統荷爾蒙治療letrozole，第一線治療使用後，可以顯著改善停經後荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期停經後乳癌的總生存期達12個月以上，這是迄今爲止所有CDK4/6抑制劑用在第一線治療，首次報告有獲得生存時間延長的重大進展。