以下是民國110 年 10 月 1 日開始，乳癌CDk4/6抑制劑藥物健保給付新規定做為停經後乳癌婦女發生遠端轉移後之全身性藥物治療，須完全符合以下條件： (1)荷爾蒙接受體為強陽性： ER 或 PR >30%。 (2)HER-2 檢測為陰性。 (3) 經完整疾病評估後未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)且無中樞神經系統(CNS)轉移。 (4) 骨轉移不可為唯一轉移部位。 (5)病患目前未接受卵巢功能抑制治療(包含 GnRH analogue 等) 且滿足下列條件之一： Ⅰ.年齡滿 55 歲。 Ⅱ.曾接受雙側卵巢切除術。
造成癌症其中重要的因素之一是細胞週期的失調，進而導致抑制細胞增生的控制喪失。細胞週期的失調是常見於乳癌患者，而癌細胞的增生及失調是透過 Cyclin D1、CDK4、CDK6 及 Rb1 之間的調控路徑 。約 15%的荷爾蒙受體陽性的管腔癌症患者，其 CCND1 增生(amplication)，導致其 Cyclin D1 常過分表現。過 分 的 表 現 會 活 化 CDK4 及 CDK6， 所 以 抑制 CDK4 及 CDK6 會減少荷爾蒙受體陽性的管腔癌細胞 。在體外的實驗中發現，荷爾蒙治療後產生抗藥性的癌細胞其 CDK4 及 CDK6 會持續維持癌細胞的增生，因此抑制 CDK4 及 CDK6，可能是對抗藥性患者一種新的治療方式 。 目前乳癌標靶藥物CDK4/6抑制劑(周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑)所進行的MONALEESA、PALOMA、MONARCH等系列的臨床試驗，研究證明與傳統荷爾蒙治療單一藥物相比較，CDK4/6抑制劑聯合傳統荷爾蒙治療確實可以顯著延長荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的疾病控制時間和/或生存時間，乳癌標靶藥物CDK4/6抑制劑治療方案已經作爲該類患者首波及第二綫的首選治療方案。 臨床試驗MONALEESA-2是一項比乳癌標靶藥物CDK4/6抑制劑Ribociclib與傳統荷爾蒙治療letrozole與傳統荷爾蒙治療letrozole單一藥物，相比較用荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期的停經後乳癌的第一線治療隨機化第三期臨床試驗。 臨床試驗MONALEESA-2研究經歷了近7年追蹤，2021 ESMO年會上公布其研究成果，CDK4/6抑制劑Ribociclib與傳統荷爾蒙治療letrozole，第一線治療使用後，可以顯著改善停經後荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期停經後乳癌的總生存期達12個月以上，這是迄今爲止所有CDK4/6抑制劑用在第一線治療，首次報告有獲得生存時間延長的重大進展。
抗荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性但HER-2陰性的早期乳癌的主要治療方法。選擇性雌激素受體降解劑(Selective estrogen receptor degrader, SERD)是荷爾蒙受體陽性轉移乳癌的荷爾蒙治療重要要角之一，因為SERD可以穩健地去佔據荷爾蒙受體，並且進行荷爾蒙受體的分解破壞。目前唯一核准的SERD是肌肉注射型的法洛德(Fulvestrant，Faslodex)，目前有許多新型的SERD類藥物正在研發。Elacestrant便是其中之一。第三期臨床試驗EMERALD的研究是一項隨機、開放標簽、對照研究，目的在評估elacestrant在第二線或是第三線以單一藥物治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期或轉移性的停經後乳癌的療效及安全性，探索患者以每日一次的口服用藥治療的可行性。 該研究入組了466位過去曾經接受過一線或二線的荷爾蒙治療及曾經使用過CDK4/6抑制劑的患者，其中包括220例（47%）有ESR1突變的腫瘤患者。(註:ESR1 突變罕見於原發性乳癌，但在未治療的晚期雌激素受體陽性乳癌患身上約佔 15% 至40%。大部分 ESR1 突變其中 3 個胺基酸編碼配體結合域 (ligand-binding domain) 出問題， 導致受體非依賴性的活化 (ligand-independent activation of the receptor)，此種基因變異常出現於傳統荷爾蒙治療抗藥性的乳癌)。 該研究的患者隨機接受elacestrant或研究者選擇的荷爾蒙藥物治療。研究的主要終點是總體患者和ESR1突變患者的疾病控制時間。次要終點包括總體生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)和持續緩解時間(DOR)。
台灣每天新增約30位乳癌患者，其中約有3位是屬於HER2受體陽性、荷爾蒙雌激素受體及黃體素受體都是陽性之「三陽性」轉移性乳癌病友。臨床上我們常聽到「三陰性」的乳癌病友，但其實也有「三陽性」的乳癌病友，根據最新臨床試驗SYSUCC-002研究證實，三陽性乳癌可用HER-2標靶基礎上加荷爾蒙治療，這樣的免化療的標靶荷爾蒙療法，是治療的新選擇！ 乳癌治療前會先透過病理切片評估腫瘤生物標記，即荷爾蒙ER（雌激素受體）、PR（黃體素受體）與HER2人類表皮生長因子等關連性，確認病理分子分型的分類，是抗癌治療的第一步。腫瘤類型可分為「管腔型」（ER/PR陽性而HER2為陰性）、「HER2陽性」、「三陰性」（ER/PR、HER2皆為陰性），這三種腫瘤類型因為趨動癌細胞分化的因子不同，患者病程發展不同，對於化療、標靶藥物或是荷爾蒙治療反應也不同。 如果用車子的引擎來比喻不同類型腫瘤趨動力，管腔型是自行車，癌細胞生長速度及分化較慢，比較受荷爾蒙影響，但在治療告一段落後，5、10年後仍有機會再復發。HER2陽性則像跑車，跑得很快，因病程發展快，原來是被視為最惡性的，但近年臨床發展出不錯的標靶藥物，患者存活率也就提高許多。 HER2受體陽性、荷爾蒙雌激素受體及黃體素受體都是陽性之「三陽性」轉移性乳癌，而HER2陽性，荷爾蒙受體ER/PR也是陽性的「三陽性」病患，約佔HER2陽性族群的45%。生物機制相當複雜，用油電混合車來形容這種乳癌的生物機制，絕對不為過。由於未有更好的治療方式，現今的治療還是沿用HER-2純陽性的轉移性乳癌之治療模式，使用HER-2標靶基礎上加化學治療。 但是趨動「三陽性」轉移性乳癌的癌細胞生長有兩個驅動能源，一個是HER-2受體，另一個是荷爾蒙受體，現今的治療模式是使用HER-2標靶基礎上加化學治療，如果按照此一治療模式，僅僅單關掉一個HER-2油門，癌細胞仍然有電力供給，會讓三陽性轉移性乳癌這台油電混合車完全停住嗎?
許多攝護腺癌患者在初次確診時就已經出現遠端轉移，抗荷爾蒙藥物(也稱為雄性素剝奪治療，ADT）則是對於雄性素依賴型之攝護腺癌的療效明確的治療。 Relugolix (商品名Relumina)是一種口服新型的非胜肽類之活性促性腺激素釋放荷爾蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的拮抗劑藥物。 促性腺激素釋放荷爾蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的激動劑（如Leuprorelin Acetate）是目前台灣攝護腺癌患者用於雄性素剝奪治療時候的標準藥物，但該藥存在著初期會造成睾固酮激增和療效延遲的問題。而口服新型促性腺激素釋放荷爾蒙之拮抗劑relugolix，與Leuprorelin Acetate相比的療效和安全性目前尚不明確。 2020年06月份《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了HERO研究，該研究在探討Relugolix與Leuprorelin Acetate用於治療晚期攝護腺癌的對比，該研究是一項多中心、開放標籤、隨機、對照性的第三期臨床試驗。 長效型注射劑型之促性腺激素釋放荷爾蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的激動劑用於治療晚期攝護腺癌時，通常用來去除體內雄性素，以達到化學去勢目的。應用該類激動劑初期會引起睾固酮分泌激增，可能導致骨頭疼痛、尿路梗阻或脊髓壓迫等臨床症狀，應用數周後也會引起黃體生成素-性腺分泌軸的脫敏和作用下調，從而造成抑制睾固酮水平的效應發生延遲。
使用標靶藥物CDK4/6抑制劑治療胰臟癌細胞，會導致胰臟癌細胞的新陳代謝作用重新規劃，反而導致細胞中粒腺體的數目和溶酶體數目的增加，且因此活化mTOR訊號傳遞路徑，以及增加氧化磷酸化的速度。所以當抑制CDK4/6的活性可能會導致腫瘤細胞中溶酶體的數目增加，而此溶酶體數目的增加會讓某些CDK4/6抑制劑産生抗藥性，如此之作用可能會降低標靶藥物CDK4/6抑制劑的臨床療效。所以如果將CDK4/6抑制劑與另一種標靶藥物mTOR抑制劑聯和使用，可能會抑制胰臟癌細胞的增生。 而細胞周期蛋白D3和CDK6會促進細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的産生，如此之作用會中和活性氧分子（ROS）。所以當用CDK4/6抑制劑治療細胞周期蛋白D3和CDK6高度表達的癌症，例如:白血病，可能因此會導致細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的耗費，進而提高細胞內的ROS水平，而讓此類癌細胞産生凋亡的現象。 CDK4/6與代謝和癌症的另一個關係，是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上觀察到細胞周期蛋白D1表達水平會有提高的。使用抗糖尿病藥物metformin可以降低肝臟細胞的周期蛋白D1水平，進而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝細胞癌發病率，所以也讓科學家思考合併使用糖尿病藥物和CDK4/6抑制劑，或許可能可以治療肥胖患者肝癌的可能性。 #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #肝細胞癌 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂
CDK4/6抑制劑可以透過對癌細胞的直接作用，以及對腫瘤免疫微環境的影響來調節身體的抗腫瘤免疫反應。 在乳癌研究中，CDK4/6抑制劑的abemaciclib能够活化癌細胞的內源性逆轉錄病毒元件，進而刺激干擾素的生産，並有助於提高腫瘤抗原的呈遞現象。因此，CDK4/6抑制劑通可以獲得免疫反應，幫助身體對抗癌症。另外，抑制CDK4/6的活性，會進而阻礙CD4陽性FOXP3陽性調節性T細胞（Treg）的增殖，對身體免疫系統産生影響。一般來說，Tregs通常會表現出抑制抗腫瘤的免疫反應。反而CD8陽性的細胞毒殺性T細胞受到CDK4/6抑制劑的影響比較小，有研究指出，abemaciclib可以降低腫瘤內Treg與 CD8陽性的細胞毒殺性細胞的比率，從而促進CD8陽性的細胞毒殺性去破壞癌細胞。再者，CDK4/6抑制劑經由抑制CDK4/6的活性後，藉由抑制NFAT媒介的訊號通路去活化作用型的T細胞，進而促進作用型的T細胞對浸潤於腫瘤內，並且導致腫瘤細胞PD-L1蛋白的表達上調，營造有利於PD-1/PD-L1免疫藥物發揮抗癌作用的有利環境。 另外有學者嘗試在三陰性乳癌使用CDK4/6抑制劑併用標靶藥物PI3K抑制劑，如此能够上調癌細胞中的免疫相關訊號通路，包括活化抗原呈遞相關的蛋白，從而提高腫瘤的免疫抗原性。 其實標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應，主要是CDK4/6抑制劑可以將“冷”腫瘤轉變爲“熱”腫瘤。所以目前已經有臨床試驗在研究這個區塊，已經有多款的CDK4/6抑制劑目前在臨床試驗中與免疫檢查點抑制劑聯合使用，探討其治療不同類型的癌症之可能性。 #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #免疫治療 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #abemaciclib #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂
細胞週期依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑，也就是CDK4/6標靶藥物，目前市面有palbociclib、ribociclib、abemaciclib，積極改變了荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性轉移性乳癌患者的臨床治療思路，而癌細胞逃避免疫的監視，也讓PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab與化療聯合使用也可以用於PD-L1陽性轉移性三陰性乳癌的治療。 而細胞週期的失調與癌症的發生和進展有明確的關係。CDK4/6標靶藥物作用於細胞週期中過度活化的CDK4/6，恢復正常的細胞週期，且部分CDK4/6標靶藥物改變腫瘤微環境、可以觸發免疫監視能力等發揮免疫抗腫瘤作用。而CDK4/6標靶藥物中的abemaciclib單藥或合併荷爾蒙療法用於荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性轉移性乳癌患者的治療。臨床前研究的分析結果顯示，單藥的abemaciclib治療可以提高了腫瘤的免疫抗原性，並可以與PD-1免疫藥物協同增強抗腫瘤療效，所以CDK4/6抑制劑合併PD-1/PD-L1免疫藥物有否可以改善荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性轉移性乳癌患者的臨床預後。 美國加州大學舊金山分校海癌症中心的Hope S. Rugo教授近來開啟了一個相關的研究，其研究方法如下: 該項第1b期研究所收錄的患者均未接受過CDK4/6抑制劑治療，分成第1個cohort：收錄既往未接受過全身性荷爾蒙治療或化療的新確診患者，給予治療方案為“abemaciclib+免疫+傳統荷爾蒙治療”；第2個cohort則收錄了先前接受過多線治療（中位線數為3）的患者，治療方案為“abemaciclib+免疫治療”。 在第1個cohort中，共有23.1%的患者腫瘤呈現部分緩解、61.5%患者屬於疾病穩定。總體緩解率、臨床獲益率和疾病控制分別為23.1%、38.5%和84.6%。
針對荷爾蒙受體陽性且復發風險高的女性乳癌患者，延長手術後輔助荷爾蒙治療的治療時間，是可以降低復發的風險。但誰是復發風險高的個體患者，誰又是該延長手術後輔助荷爾蒙治療的治療時間，好像又不是靠水晶球或塔羅牌來預測。 一項名為”CTS5”(全名為Clinical Treatment Score post–5 years)的臨床病理學工具，是一種操作簡單，且可以用來評估荷爾蒙受體陽性女性乳癌患者，在經過5年手術後的輔助荷爾蒙治療後，其長期之遠處轉移或復發的風險。而CTS5，並不是凌空而來，是以手術後輔助荷爾蒙治療的著名臨床試驗”ATAC”研究資料庫做為其創建的基礎，並以另一項著名臨床試驗BIG 1-98的研究做為驗證其有效性。 早期乳癌患者中大約有70%左右為荷爾蒙受體陽性的患者。 荷爾蒙受體陽性的乳癌患者於手術後仍然存在有一定程度的長期復發風險，為期 5年的標準術後輔助性荷爾蒙治療，是可以顯著降低荷爾蒙受體陽性乳癌患者的近期疾病復發的風險，但與荷爾蒙受體陰性的乳癌患者不同，荷爾蒙受體陽性的乳癌手術於5年後仍然持續會有長期的復發風險存在，即使腫瘤小於2公分且無腋下淋巴擴散的患者，據研究數據顯示其5~20年的長期復發率仍然有14%。 因此標準的為期 5年的荷爾蒙治療，可能仍然無法防止部分患者的長期期復發風險，可能應該要在標準的為期 5年的荷爾蒙治療基礎上，再延長接受更久的荷爾蒙治療。
CDK4/6抑制劑 乳癌治療的造王者 目前國際權威指南都是推薦使用CDK4/6抑制劑與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合，作為停經前、停經後女性乳癌以及男性乳癌，且是荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者的第一線標準治療的優先選擇。其實在2015年2月，美國FDA核准了palbociclib(台灣商品名愛乳適，中國商品名愛博新)，與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併作為荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者的第一線標準治療的優先選推薦。 並於2016年2月美國FDA核准了palbociclib，與fulvestrant的抗荷爾蒙治療合併，作為既往接受荷爾蒙治療期間疾病惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者，作為第二線標準治療的優先推薦。 首個CDK4/6抑制劑palbociclib於轉移性乳癌的療效受到質疑 2022年美國臨床腫瘤醫學會年會，公布了關於palbociclib，與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併作為荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者的第一線標準治療的重要性臨床試驗- PALOMA-2 試驗中的整體存活時間的療效分析，結果顯示:如此合併的治療模式確實比單一芳香環酶的抗荷爾蒙治療的中位疾病控制時間確實有顯著的改善，但兩組的整體存活時間的結果，卻無統計學上的差異。這個結果，不竟有人要質疑對於荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者，palbociclib與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併，是否真的應該作為的第一線標準治療的優先推薦呢? 有許多的解釋及爭論，今天讓我們用真實世界的大型臨床實務研究結果，來探討CDK4/6抑制劑palbociclib於轉移性乳癌的療效究竟是如何? 臨床實務研究對新藥的重要性不亞於臨床試驗研究 真實世界的臨床實務研究結果可以反映真實世界中治療藥物的臨床療效，為新藥提供臨床上客觀的對比根據，證實新藥是否真的可以在臨床實務上可行、可用，真的可以對普羅大眾發揮療效。但真實世界的臨床實務研究結果的解釋，有時候可能會受到缺乏對照組、樣本量較小、追蹤時間短、研究結局定義差異上的限制。