消化道癌症免疫治療新進展-克服免疫檢查點抑制劑治療的新策略
消化道癌症免疫治療新進展-克服免疫檢查點抑制劑治療的新策略 血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 目前，美國FDA已經核准可以用於晚期消化道癌症的免疫檢查點抑制劑僅有兩類，也就是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑和免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑搭配VEGF標靶治療-bevacizumab目前僅在晚期肝細胞癌中獲得核准，而在微衛星穩定（MSS）的大腸直腸癌和胰臟癌中，免疫檢查點抑制劑的療效仍然不佳。下圖是美國FDA已經核准可以用於晚期消化道癌症的免疫檢查點抑制劑: 針對免疫檢查點抑制劑治療出現抗藥機制的研究揭示了例如:在胃癌/胃食道結合部癌中，PD-L1 CPS蛋白呈現陰性、高量的新生血管或單核骨髓源性抑制細胞（mMDSC）的基因特徵、高間質或染色體不穩定（CIN）分型、高拷貝數改變、高可變的啟動子使用負荷、高PD-1+調節性T細胞（Treg）浸潤（尤其伴RHOA突變或MYC擴增）、MSI-H腫瘤中的低腫瘤突變負荷（TMB）或PTEN突變伴高M2型巨噬細胞的水平、以及高β-catenin/WNT信號通路啟動等，均與免疫檢查點抑制劑治療療效不好有關。 從腫瘤微環境角度可歸納為“免疫沙漠”（對應CPS<1）和“免疫排斥”（對應高血管生成、上皮間質轉化及間質細胞富集），是兩種主要的免疫檢查點抑制劑抗藥表型。 克服免疫檢查點抑制劑治療的新策略: 利用新型免疫檢查點抑制劑、細胞激素來增強效應性T細胞的功能： TIGIT是繼PD-1和CTLA-4之後備受關注的免疫檢查點，在自然殺手（NK）細胞和效應性的調節細胞(Treg)中，TIGIT的表達最高，其與CD226形成的共抑制-共刺激信號軸，這是調控抗癌免疫的關鍵樞紐。早期臨床研究顯示，PD-1與TIGIT免疫檢查點的雙重阻斷是可以增強抗癌免疫反應。然而，卻在多項第三期臨床試驗的結果中卻失敗，無論是在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黑色素瘤、肝細胞癌還是食道鱗癌中，多款抗TIGIT免疫檢查點抑制劑合併PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，都未能夠達到預期療效。 值得關注的是，TIGIT免疫檢查點抑制劑的Fc段功能的差異，可能會影響療效和安全性。Fc段活性保留的TIGIT免疫檢查點抑制劑，可以通過Fc受體所介導TIGIT陽性之Treg細胞的耗竭和髓系細胞的重塑，但也可能帶來Treg相關的副作
