血液腫瘤科 陳駿逸醫師 由於缺乏雌激素、黃體素和人類表皮生長因子受體，三陰性乳癌的治療上仍然有極大的挑戰性。化療搭配細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療對三陰性乳癌患者的有效性和安全性又是如何? 發表於2018年J Breast Cancer的一篇回顧性研究，收錄了2010年1月1日至2014年6月30日期間，共計340例三陰性乳癌接受手術切除後。 77 名患者在常規乳癌化療後搭配CIK 細胞免疫治療（第 1 組），另外263 名患者僅接受常規乳癌化療（第 2 組）。研究之主要目標是總體存活時間和無疾病復發存活期（DFS），也評估了治療的反應和不良事件。 研究結果如下: 第 1 組的 5 年無疾病復發率和存活率分別為 77.9% 和 94.3%，而第 2 組的 5 年無疾病復發率和存活率則分別為 69.8% 和 85.6% 。而搭配 CIK 治療的患者副作用會比較輕。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 青春雙歧桿菌是一種來自副擬桿菌屬的革蘭氏陰性，其在臨床上的應用 1、治療腹瀉 青春雙歧桿菌可以治療慢性腹瀉。許多醫生已將雙歧桿菌製劑作為治療慢性腹瀉的首選藥物。抗生素相關性腸炎實際上是抗生素的使用，使一些如腸桿菌成為優勢種群，它們大量增殖或分泌相關毒素與腸粘膜上皮細胞受體結合後使CAMP酶活性升高，而造成腹瀉症狀，大量水分電解質流失。雙歧桿菌可以治療因大量使用抗生素而導致的偽膜性腸炎 2、治療便秘 青春雙歧桿菌可以治療便秘。便秘是指排便次數減少或糞便乾燥難解（一般兩天以上無排便）而言，根據病因其大致上可分為器質性便秘和功能性便秘兩大類。雙歧桿菌主要用於功能性便秘。引起功能性便秘一般來說與腸道菌失調密切相關，多半互為因果。尤其是腸道腐敗菌增加，其產生相應有毒代謝產物如胺、酚、吲哚類等物質。通過調整腸道菌群，恢復腸道正常菌群平衡，使腐敗菌數量大大減少，而其有毒代謝產物吸收會減少，從而使得便秘症狀得以緩解。尤其補充雙歧桿菌等 ，其產生乙酸會讓腸道呈酸性，其結果能減少有害菌引起的異常發酵，並且刺激腸子蠕動，從而減少水分的過度吸收，而緩解便秘症狀，還可以恢復機體免疫功能，有利於調整內分泌功能。 3、抗衰老
腸道微生物Parabacteroides distasonis（青春雙歧桿菌）透過活化抗腫瘤免疫反應來提高膀胱癌免疫療法的療效 閱讀全文 »
一項名為ACE的隨機、雙盲、安慰劑對照性的第三期臨床試驗，探討HDAC的抑制劑Tucidinostat，搭配Exemestane(Aromasin/依西美坦)治療停經後晚期的荷爾蒙受體陽性乳癌患者。 Tucidinostat(氟吡苯醯胺/Chidamide/剋必達/Kepida)是一種口服亞型，是選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑。在一項探索性的研究中Tucidinostat，搭配Exemestane的組合，表現出對晚期荷爾蒙受體陽性乳癌患者具有抗腫瘤的活性。為了在這些發現的基礎上，我們的目的是在一項隨機試驗中評估這種組合的有效性和安全性，試驗對像是罹患晚期荷爾蒙受體陽性乳癌的停經後患者。 在中國有22 個專科癌症中心，進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的 3 期 ACE 試驗。符合條件的患者是患有荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌的停經後女性（年齡≥60歲或年齡<60歲），她們的血清促卵泡激素和雌二醇濃度在停經後範圍內，其疾病在至少接受過一種內分泌治療（無論是晚期或轉移性或輔助治療），並且至少有一個可測量的病變、足夠的器官功能、東部腫瘤合作組(ECOG) 的體能表現狀態為0-1 ，以及無異常的血液學和生化參數。 最近一次治療，依照動態隨機化方案將患者隨機分配，實驗組每週兩次接受 30 mg 口服 tucidinostat 或安慰劑治療。對照組患者每天都接受 25 mg 口服Exemestane治療。根據內臟轉移的存在與否對隨機分組進行分層的分析。
Tucidinostat(Chidamide/剋必達/Kepida)會是晚期荷爾蒙受體陽性乳癌患者治療的選項嗎? 閱讀全文 »
使用Onvansertib 合併化療和化療的二線治療，對於KRAS 突變的轉移性大腸直腸癌：一項單臂2期試驗之目的在研究評估了Polo 樣激酶1 (PLK1) 抑制劑onvansertib 與5-Fu(氟尿嘧啶)、亞葉酸和irinotecan(構成了FOLFIRI) +bevacizumab的聯合，用於KRAS 突變轉移性大腸直腸癌之二線治療的療效和耐受性。 患者和方法: 這項多中心、開放標籤、單組的研究，收錄了先前接受oxaliplatin和5-Fu合併或不合併，都能治療的 KRAS 突變轉移性大腸直腸癌患者。患者接受 onvansertib（15 mg/m2，每日一次，在 28 天週期的方案；改運動時間在第 1-5 和 15-19 天）搭配 FOLFIRI 化療ㄤ案+Bevacizumab（第 1 和 15 天）。主要研究終點是腫瘤客觀緩解率，次要研究之終點包括無惡化存活期（PFS）、緩解持續時間（DOR）和耐受性。 在 KRAS 突變轉移性大腸直腸癌之患者中進行了轉化和臨床前研究。 結果在 53 名接受治療的患者中，確認的腫瘤反應率為 26.4%。中位緩解持續的時間為 11.7 個月。 約有62% 的患者報告了嚴重等級的不良事件。事後分析顯示，與先前接受過Bevacizumab 治療的患者相比，未接受過Bevacizumab治療的患者有顯著更高的腫瘤治療反應率和更長的疾病證時間，確認的腫瘤反應率為76.9%，而對照組確認的腫瘤反應率 10.0%，中位的疾病控制時間為14.9 個月與 6.6 個月（風險比為 0.16）。轉化研究結果支持先前的Bevacizumab治療的患者，因Bevacizumab治療的暴露會導致患者出現 onvansertib 的抗藥性。而onvansertib 抑制缺氧途徑，並透過抑制血管生成可以與Bevacizumab聯合治療的患者，顯示出強大的抗腫瘤活性。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 乳癌是台灣女性最常見的癌症，也是女性罹癌相關死亡的主要原因。 透過手術、化療和放療等常規療法進行早期診斷可以為大多數乳癌患者帶來良好的效果。然而，這些療法在轉移性乳癌或晚期乳癌中效果不算太好。因此，免疫療法作為轉移性或晚期乳癌治療的另一個可以努力的方向，而透過移植細胞激素誘導的殺手細胞(CIK) 和樹狀細胞 (DC) 至患者身上，則被可以用來治療乳癌。 CIK 是可以直接攻擊和殺死乳癌細胞的作用型細胞，而 DC 則支持其他免疫細胞則可以強化 CIK抗腫瘤活性。儘管單獨使用CIK或DC在乳癌治療的效果有其先天上的侷限，但乳癌標準療法與CIK和DC的合併治療在目前的臨床試驗的測試中展現出顯著的效果。因此，建議樹突細胞與細胞激素誘導殺手細胞(DC/ CIK) 的細胞療法可以成為轉移性或晚期乳癌治療的新選項。 早期診斷乳癌之外，再結合標準的手術、化療和放療等常規治療是治療早期乳癌最常見的策略。然而，由於乳癌的高度異質性和容易出現轉移或復發，轉移性或晚期乳癌仍然是比較困難治癒的。因此，在對抗轉移性或晚期乳癌的努力中，免疫治療已經成為除了常規治療之外的第四種癌症治療方法。 免疫療法利用自然免疫系統的複雜性，主動或被動地去對抗癌症；其策略目的在增強宿主免疫力藉以再次對抗癌症。免疫療法的大規模研究已經產生了許多有希望的臨床結果，包括免疫檢查點抑制、細胞激素和過繼性的細胞療法。此外，使用抗PD-1和抗PD-L1抗體治療轉移性或晚期乳癌的三陰性乳癌患者，有了重大的突破，更點亮了乳癌免疫治療領域。 過繼性細胞的免疫療法(以下簡稱免疫細胞療法)提供了一種選擇性癌症的免疫標靶療法，其特色是效率高且副作用風險低。免疫細胞療法是一種具有前景的抗癌策略，可以提高人體免疫系統的抗腫瘤活性。免疫細胞療法包括: LAK(淋巴激素活化殺手細胞/lymphokine-activated killer cell）、TIL(腫瘤浸潤淋巴細胞)、CAR-T（嵌合抗原受體T細胞/Chimeric Antigen Receptor T Cells）、NK (自然殺手細胞)和 CIK、DC-CIK 的過繼細胞治療或採用DC為基礎的免疫治療的癌症疫苗。 其中樹突細胞與細胞激素誘導殺手細胞(DC/ CIK) 的免疫細胞療法在台灣是可以特許使用於轉移性或晚期乳癌，以及1-3其
國際知名醫學期刊Indian Journal of Surgery發表了一篇研究報告，該項研究探討了喀什米爾人群罹患胃癌與維他命D水平之間的關聯性。結果該研究結果證實，胃癌患者的維他命D水平普遍顯著低於對照組，維他命D的缺乏與胃癌的發生率呈正相關姓。此外，維他命D水平也與胃癌的腫瘤惡性分化程度有顯著相關性。 胃癌是全球第五大常見的癌症，發病原因包括年吸煙、燻製食品、紅肉、酗酒、幽門螺桿菌感染等。維他命D也被認為與胃癌的發生與發展有關，充足的維他命D水平與較低的胃癌死亡率有關。 過去有研究發現維他命D會藉由誘導胃癌細胞的凋亡、減少幽門螺桿菌感染等機制，達到預防胃癌的目的。 發表於Indian Journal of Surgery的這一篇該研究為病例對照研究，在一家三級醫院進行，歷時兩年。研究納入59例經組織學證實的胃癌患者作為實驗組，以及60例年齡、性別匹配的疑似幽門螺桿菌感染但內視鏡檢查正常的患者作為對照組。資料來源於患者的病歷記錄。研究的排除標準包括服用維他命D補充劑、既往有癌症史、接受過術前輔助化療、慢性肝病和慢性腎病（eGFR<30 ml/min）等。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 實體瘤的細胞療法其中一種就是用腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)，TIL是從切除的腫瘤中離體培養出的天然 T 細胞。TIL的細胞療法中的 lifileucel 已經獲得 美國FDA 加速核准，用於治療過去接受過至少1種以上的全身治療，且無法手術切除或轉移性的黑色素瘤患者。該產品的治療總體緩解率為31.5%和。 也有研究探討TIL治療的人乳突瘤病毒（HPV）相關癌症的療效，18例子宮頸癌患者中有5例（緩解率為28%）緩解，11例其他HPV相關腫瘤（例如口咽癌）的患者中則有2例（緩解率為18%）腫瘤縮小。其中有2例子宮頸癌患者在單次輸注 TIL 細胞治療後，腫瘤竟然完全消失且超過了5年。於是美國FDA已經給予 TIL 治療子宮頸癌的突破性療法資格(所謂突破性療法是一種可提供實質性改善的治療狀態，可以加快 FDA 審查)。 實體瘤的細胞療法還有令一種T 細胞受體（TCR）的細胞療法，T 細胞受體（TCR）的細胞療法包括: 體外基因工程改造的 T 細胞，該T細胞可以表達靶向腫瘤相關抗原的T 細胞受體。它們與 TIL 不同，因為它們是經過基因工程改造，具有靶向已知、已經表徵腫瘤相關抗原的T 細胞受體（TCR），而 TIL 則是未經過基因工程改造，可以靶向未知抗原且未表徵的天然T 細胞受體（TCR）。 T 細胞受體（TCR）的細胞療法中的 afamitresgene autoleucel 已經獲得 美國FDA 核准可以用於治療過去化療已經失敗的滑膜細胞肉瘤，其靶向的抗原是黑色素瘤相關抗原A4(MAGE-A4)，這是一種來自癌症生殖系抗原類別的分子，MAGE-A4在某些癌症、胚胎發育期間和生殖細胞中會有表達，但健康細胞則不會表達。美國FDA 核准是根據一項單臂研究，afamitresgene autoleucel 治療的總體緩解率為39%，中位緩解持續的時間為11.6個月。其他T 細胞受體（TCR）的細胞療法也在滑膜細胞肉瘤、黑色素瘤和 HPV相關癌症的早期臨床試驗中表現出有良好的抗腫瘤作用。黑色素瘤和滑膜細胞肉瘤的治療則是靶向胚系抗原，例如: MAGE 家族成員和紐約食管鱗狀細胞癌1（New York esophageal squamous cell carcinoma 1），治療的緩解率為39%-61%。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 CAR-T，全名是嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor T Cells），同時兼具備免疫、細胞與基因治療的三種特性，CAR-T目前可以用於難治與復發型的「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」與「兒童B細胞急性淋巴性白血病」患者的治療。 免疫細胞療法中的CAR-T細胞療法仰賴高技術的基因工程，先從病人體內分離出T細胞，並透過基因工程，在T細胞上安裝可以鎖定癌細胞的導航系統，再透過大量複製，籌措一支龐大且可精準、持續消滅癌細胞的免疫大軍，一次性注射即有望為癌末病人帶來治癒希望。 根據臨床研究結果，透過細胞免疫療法-CAR-T，能讓超過5成的「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」病人，與有逾8成的「兒童B細胞急性淋巴性白血病」病人，能夠藉由CAR-T細胞療法來有效殲滅癌細胞，其中有6成以上病人能穩定控制疾病超過2年。與過往的治療困境相比，CAR-T細胞療法的病人治癒與長期穩定控制疾病的機率會大大提升。 嵌合抗原受體（CAR-T）細胞是經過基因工程改造的 T 淋巴細胞，可以識別癌細胞表面抗原的接受體，並且導致了 T 細胞活化去殺死腫瘤細胞。美國食品藥品監督管理局 (FDA) 已經核准6種 CAR-T的細胞產品可用於治療6種血液系統癌：B細胞急性淋巴細胞白血病、大 B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤。 與標準化療後的幹細胞移植相比，CAR-T細胞改善了大 B 細胞淋巴瘤患者的4年總體存活率(46.0%改善至54.6%)。而兒童急性淋巴細胞白血病患者經過 CAR-T 細胞治療後，可以獲得腫瘤的持久性緩解，3年追蹤時後仍然還有48%的患者存活著，且沒有白血病復發。 在過去已經接受過1~4線的非 CAR-T 細胞治療的多發性骨髓瘤患者中，與標準治療相比，CAR-T細胞治療會延長疾病控制的時間。但CAR-T細胞療法可能會引起可逆性的急性毒性反應，例如:大約40%~95%的患者出現細胞激素釋放症候群，大約有15%~65%的患者出現神經系統疾病。 目前正在開發新型的 CAR-T 細胞療法，目的在增加療效、減少副作用和治療其他類型的癌症。但美國FDA尚未核准 CAR-T 細胞療法用於實體癌症的治療，但近期有2種T淋巴細胞的療法獲得核准用於黑色素瘤與滑膜細胞肉瘤。 免疫細胞治療，指的是用
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 肺癌是目前全球癌症病例中最多，也是死亡人數最多。在眾多肺癌的類型中，非小細胞肺癌佔了80%-85%之多。隨著對肺癌精準醫學的不斷進展，針對特定基因突變所開發的客製化治療方案，有了顯著的進步，特別是針對EGFR基因突變的小分子標靶藥物的推陳出新。肺癌治療療效的有效性目前有顯著的進步，同時治療相關的副作用也較先前大為減少，大幅度提高了患者的生活品質和存活時間。儘管如此，對於那些沒有特定基因突變的NSCLC患者，尋找更有效的治療方案。 2016年9月，關於非小細胞肺癌手術前免疫合併化學治療重磅研究CheckMate-816正式啟動。該研究共收錄了358名患者，其中一項主要的入組條件是：新近確診的、可以手術切除的第1B期（腫瘤直徑≥4cm）至3A期非小細胞肺癌患者，而當時收錄的研究者是根據第七版TNM分期系統進行篩選的。然而，隨著2017年國際抗癌聯盟（UICC）和美國癌症聯合會（AJCC）陸續發佈了最新之第八版分期系統，實際上CheckMate-816研究中的大多數收錄該研究的參與者，其分期實際上是第2-3B期。然而2023年的世界肺癌大會又公佈了最新的第九版肺癌分期系統，該分期對第三期中屬於N2的患者進行了更為精細的分類，將N2分為單區域淋巴結轉移和多區域淋巴結轉移。最新的共識，更對第三期的“潛在手術可切除”肺癌進行了更詳細的定義，目前對於多區域N2（非巨大腫塊型，非浸潤性）或某些侵犯關鍵組織結構的T4腫瘤，被認為是潛在手術可切除的肺癌。 而在CheckMate-816臨床試驗中，無論非小細胞肺癌患者的疾病分期如何，與單獨化療相比，免疫(nivolumab)合併化學治療作為術前輔助治療的方案，確實可以能夠顯著提升患者的手術之病理學上的腫瘤完全緩解率（pCR）。在第1 B/2期患者中，接受手術前免疫(nivolumab)合併化學治療後的患者其中位殘留腫瘤細胞比例為28%，而僅接受化療的患者卻高達79%。這表示在接受手術前免疫(nivolumab)合併化學治療的患者中，有一半以上的腫瘤組織中殘留的活性腫瘤細胞比例低於30%，達到了顯著的病理學上的腫瘤緩解。在無事件生存期（EFS）方面，第三A期非小細胞肺癌患者接受手術前免疫(nivolumab)合併化學治療，確實較單獨術前化療者，術前免疫合併化學治療會比較好，其風險比（HR）為0.5
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 抗PD-1 癌症免疫藥物sintilimab(信迪利單抗/達伯舒/Tyvyt）、Chidamide (Tucidinostat/氟吡苯醯胺/西達本胺；台灣中文商品名: 剋必達®，台灣英文商品名: Kepida®)和Bevacizumab（貝伐珠單抗/癌思停/Avastin/MVASI/阿瓦斯汀）的三合一療法在微衛星狀態穩定（MSS）或錯配修復蛋白沒有缺損(dMMR)的大腸直腸癌患者重度治療(先前已接受過標準療法)中，有機會讓患者可以有更長的疾病控制時間，改善患者的生活品質，有效改善患者的18 週疾病控制率，且安全性高、副作用可以接受。 在 2023 年歐洲腫瘤醫學會( ESMO )大會上發表的研究結果指出，抗PD-1 癌症免疫藥物sintilimab搭配雙標靶Chidamide和Bevacizumab的三合一療法的 18 週疾病控制率為66.7%。sintilimab搭配單標靶Chidamide的二合一療法。接受三合一療法的 18 週疾病控制率為42.6%，而接受二合一療法的患者則只有 17.4%。三合一方案的中位疾病控制時間為 7.3 個月，而接受二合一療法方案的中位疾病控制時間只有1.5 個月(風險比HR=0.43，兩組之間的差異性達到統計學上顯著的不同)。 此外，接受三合一療法方案的腫瘤客觀緩解率有44.0%，而接受二合一療法方案的的客觀緩解率僅13.0%，兩組之間的差異性達到統計學上顯著的不同。三合一療法與二合一療法方案的疾病控制率分別為 72.0% 和 39.1%，兩組之間的差異性也達到統計學上顯著的不同。 眾所周知，微衛星狀態穩定（MSS）或錯配修復蛋白沒有缺損(dMMR) 表型的大腸直腸癌患者其實對免疫檢查點抑制劑的治療不太會發生反應，且 PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑的治療搭配抗血管新生標靶療法也沒看到在這類病患身上有令人滿意的療效，也就是對免疫治療無感。過去研究已經證實由組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 抑制劑藥物Chidamide，與 PD-1 或 PD-L1免疫檢查點抑制劑的治療的組合對淋巴瘤患者是有效的，但這種方法在其他實體癌症中的成功案例很少。但實體癌症的臨床前研究數據證實，合併 HDAC 抑制劑、VEGF(R) 抗體和 PD-1 抗體的治療方案，確實可以具有協同的抗癌活性。 在 2023