陳駿逸 醫師

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 逃脫傳統枷鎖的「無靶孤兒」 在乳癌的臨床分類中，三陰性乳癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）約佔所有病例的 15-20%。常規的免疫組織化學染色（IHC）與螢光原位雜交（FISH）定義其為雌激素受體（ER）陰性、黃體素受體（PR）陰性、且人類表皮生長因子受體2（HER2）未過度表達或放大。三陰性乳癌（TNBC）因缺乏 ER、PR 及 HER2的擴增，無法受惠於荷爾蒙治療與常規 HER2 標靶藥物，且具備高度侵襲性、早期復發率高及異質性強等特點，長期以來是臨床治療上的棘手難題。這三個標靶的缺失，意味著傳統的內分泌療法（如芳香酶抑制劑）與標準抗 HER2 單株抗體在三陰性乳癌的治療上全數折戟。   臨床上，三陰性乳癌的特點在於其驚人的「叛逆速度」；與 Luminal 分型相比，它具有更高的組織學分級（Grade 3）、極高的細胞增殖指數（Ki-67）、且極易在確診後的前 3-5 年內發生內臟轉移（如肺、腦、肝）。由於長期缺乏明確的驅動基因突變，臨床醫師過去只能依賴傳統化療進行單兵作戰，使患者迅速陷入耐藥與快速進展的惡性循環。   解構三陰性乳癌的「多面偽裝」 Lehmann 分型與異質性：換裝自如的「變色龍」 三陰性乳癌並非單一疾病，透過大數據基因表達譜分析（Lehmann 分型），可將其細分為基底細胞樣型（BL1/BL2）、間質型（M）、間質幹細胞樣型（MSL）、免疫調節型（IM）及管腔雄激素受體型（LAR），這解釋了為何單一化療方案無法一勞永逸。過去我們把三陰性乳癌當成一整群行為相似的「壞人」來打，但實際上，這群癌細胞是一支分工極為精細的「變色龍特種部隊」。Lehmann 教授透過基因體學分析揭穿了它們的偽裝，分成以下分型： BL1/BL2（基底細胞樣型）： 就像是瘋狂運轉的「工廠」，DNA 複製與細胞週期控制（如:TP53 突變、MYC 放大）極度活躍，雖然長得快，但對化療這類「工廠抗體」最敏感。 LAR（管腔雄激素受體型）： 牠們脱去了雌激素的衣服，卻悄悄穿上了雄激素受體（AR）的「防彈衣」，依賴 AR 訊號通路存活，老奸巨猾，對常規化療冷淡，卻可能被 AR 拮抗劑攻破。 M/MSL（間質與幹細胞型）： 就像是掌握了「瞬間移動」的特務，具備極強的上皮間質轉化（EM

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當黃金療法遇上細胞的「叛逆期」 雖然荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性（HR+）乳癌的基石，但高達半數的晚期轉移性患者會出現原發性或繼發性荷爾蒙治療抗藥，使得癌細胞在缺乏雌激素的情況下仍能持續增殖 。   在乳癌的臨床分類中，高達 70% 的患者屬於荷爾蒙受體陽性（HR+）的 Luminal 分型 。對於這群患者，藉由選擇性雌激素受體調變劑（SERMs，如 Tamoxifen）、選擇性雌激素受體下調劑（SERDs），如:Fulvestrant，以及芳香環酶抑制劑（AIs）來阻斷雌激素訊號通路，一直以來都是最具成效的「黃金療法」 。在臨床初期，這類療法能為患者帶來顯著的生存獲益 。   然而，臨床醫師最不願面對的挑戰，便是荷爾蒙治療抗藥性的產生 。臨床上將荷爾蒙治療抗藥分為兩類： 原發性荷爾蒙治療抗藥指輔助治療24個月內復發，或晚期一線治療6個月內進展； 而繼發性荷爾蒙治療抗藥則是先歷經有效的臨床緩解後，腫瘤細胞再度找到生存出路而產生進展 。   這種荷爾蒙治療抗藥機制就如同原本被嚴密控管的叛逆細胞，逐漸學會了偽裝與繞道，讓原先的精準打擊手段在數年甚至數十年後失去效力，成為乳癌復發與遠處轉移的幕後推手 。   關於荷爾蒙治療抗藥之癌細胞的「密道」與「自動駕駛」 ESR1 突變：脫離配體控制的「自動駕駛模式」 ESR1 基因突變（如:D538G、Y537S）主要發生於 LBD 區，改變了 H11-12 環的空間構型，導致荷爾蒙受體（ERα）在沒有雌激素（配體）結合的情況下，仍能持續維持活化狀態並驅動轉錄 。   正常的荷爾蒙受體ERα就像一輛需要「插上鑰匙（雌激素）」才能發動的汽車 。傳統的芳香環酶抑制劑治療就像是把周邊的汽油（雌激素）抽乾，讓汽車因缺乏燃料而無法行駛 。然而，高達 30% 的轉移性乳癌患者在接受芳香環酶抑制劑長期的壓制性治療後，其編碼 ERα 的 ESR1 基因則會發生後天獲得性突變，最常見的包括 D538G 和 Y537S ，這些突變發生在配體結合域（LBD） 。從結構生物學的角度來看，突變使得受體內部的 H11-12 環發生扭曲，其空間構型竟然模擬了與雌激素結合後的「興奮狀態」。這就像這輛車的啟動開關雖然壞了，但卻直接卡在「發動」的位置，因此它能夠開啟了「自動駕駛模式」，就算沒有插鑰匙（缺乏雌激素

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 乳癌（Breast Cancer）在臨床上面臨異質性與多藥抗藥性（MDR）的雙重挑戰 在臨床上，我們經常會面對棘手的多藥抗藥性（Multidrug Resistance, MDR）乳癌。乳癌是一群高度異質性的腫瘤，傳統上依據雌激素受體（ER）、黃體素受體（PR）及人體表皮生長因子受體2（HER2）的表達分為三大主要臨床亞型：ER+（適用Tamoxifen等內分泌治療）、HER2+（適用Trastuzumab標靶治療） 以及三陰性乳癌（依賴Taxanes與Anthracyclines等化療與免疫檢查點抑制）。 然而，不論是先天性（de novo）或後天獲得的抗藥性，往往在病程進展中交織出現，高達30%的早期患者會面臨復發。要擊破這座堡壘，我們必須深入其底層的分子機制。   趨同與演變：抗藥性的多維問題背景 PI3K/Akt 訊息傳遞路徑、miRNA 調控以及表觀遺傳學突變，都是導致乳癌各亞型抗藥性交織的關鍵中心點。探究抗藥性的上游，雖然各亞型的第一線治療手段相異，但其走向抗藥的分子網絡卻表現出驚人的「趨同演變」： 內分泌治療抗藥性： 以 Tamoxifen 為例，除了 CYP2D6 的基因多態性影響產物 Endoxifen 的生物活性外，ERα 自身位點（如 :Serine 305）被 PKA 磷酸化，會使其結構構型改變，讓 Tamoxifen 由拮抗劑「黑化」成為激動劑。此外，變體 ER-α36 的表現增加，亦會讓其繞過配體依賴性的轉錄，直接激活下游路徑。 Trastuzumab 治療抗藥性： 除了 Mucin 4 或 CD44/Hyaluronan 複合物造成的抗原表位掩蓋（Epitope Masking）阻礙標靶結合外，生成缺乏結合域、但具備本質性激酶活性的 p95-HER2 變體，也是常見的抗藥機制。 化療抗藥性：常因 MDR1（ABCB1）基因轉錄增加，導致 P-glycoprotein（P-gp）等 ATP 結合匣蛋白（ABC Transporters）高度表現，加速胞內化療藥物的泵出。 這些錯綜複雜的抗藥網絡，其背後其實共享了三大軸心機制：PI3K/Akt 訊息傳遞路徑的異常激活、microRNA（miRNA）的基因靜默調控，以及 DNA 甲基化與組蛋白修飾等表觀遺傳學改變（Epigenetic

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 雌激素受體訊號傳導 雌激素受體（ER）分為核受體和膜受體。 ERα 和 ERβ 是核受體，能夠抑制或活化目標基因。兩種受體均具有 6 個功能域，並具有多種相似性，且能夠形成異二聚體。   ERα 在乳癌的進展和發病機制中發揮重要作用，因為其在乳癌中表達上調。最新研究表明，約 75% 的乳癌患者 ERα 表達呈陽性。   值得注意的是，ERβ 抑制可活化乳癌 1 型（BRCA1）基因，進而抑制腫瘤細胞增生。然而，ERβ 的表達會隨著乳癌細胞增殖的增加而降低。值得注意的是，ERβ 在小鼠模型中透過與 p53 相互作用發揮抑癌作用。   相反，ERα 透過與細胞週期蛋白 D1 相互作用促進乳癌細胞的進展。細胞週期蛋白 D1 在某些腫瘤細胞中調節細胞週期從 G1 期到 S 期的轉換。因此，ERα與細胞週期蛋白D1的相互作用被認為是ERα促進乳癌細胞增生的最重要機制。     根據結構，ERα可分為多種亞型，其中ERα36亞型可促進轉移並加重乳癌患者的病情。相反，ERα之Tanixufen亞型是乳癌治療的標靶，它透過上調醛脫氫酶1家族成員A1 (ALDH1A1)基因，對ERα36具有拮抗作用。   表觀遺傳修飾 組蛋白修飾 組蛋白修飾，例如:乙醯化（乙醯輔酶A的乙醯基與賴氨酸氨基共價結合）、去乙醯化（去除組蛋白賴氨酸尾部的乙醯基）和甲基化（在組蛋白賴氨酸和精胺酸尾部添加甲基），在乳癌中的作用已被廣泛研究，如下圖所示。組蛋白去乙醯化(簡稱HDAC)會導致染色質結構更加緊密，並抑制組蛋白基因的表達。此外，乳腺組織中正常細胞和癌細胞的組蛋白乙醯化和甲基化指標也存在差異。 圖示顯示，癌症基因和抑癌基因的失調是由於CpG島甲基化和組蛋白改變所致。   此外，已鑑定出用於區分乳癌亞型的標記物。例如，管腔A型和基底型乳癌亞型均表現出H3K4me3、H3K27me3和H3K27me3的下調。然而，H3K27me3的過度表現僅在管腔A型中檢測到，這啟發了乳癌亞型內聚類的概念。   值得注意的是，在患者來源的癌組織、原發性乳癌細胞和乳癌細胞系中評估了3個H3賴氨酸乙醯化、14個H3賴氨酸甲基化以及14個賴氨酸組合變異的組蛋白改變。組蛋白修飾功能異常（例如H3K9ac/H3K27me3失衡）對癌症、腫瘤細胞增殖和增殖、乳癌訊號通路以及轉移