針對PD-1的免疫檢查點抑制劑balstilimab，而Zalifrelimab則是CTLA-4的免疫檢查點抑制劑。 編號NCT02576509的臨床試驗目的在研究評估了balstilimab合併zalifrelimab用於復發/轉移性子宮頸癌患者的第二線治療療效，該研究共收錄155位復發/轉移性的子宮頸鱗狀細胞癌、腺鱗癌或腺癌患者。 該研究結果顯示，此雙免疫治療方案對復發、轉移性子宮頸癌有一定的臨床療效及耐受性，其中對於PD-L1表達陽性或陰性，或是腫瘤的組織學無論為如何，整體上雙免疫治療方均有臨床的療效，但如果PD-L1呈現陽性和鱗狀細胞癌患者的治療的總體緩解率更高。
子宮頸癌是全球發病率最高的女性惡性腫瘤，也是全球女性癌症死亡的第4大原因。 目前對於復發或轉移性子宮頸癌而言，預後不是很好，尤其是在第一線含鉑類的治療出現失敗後，後續的治療選擇其實是相當有限，而且療效不佳，因此對於復發或轉移性子宮頸癌的第二線如何治療，一直困擾著臨床醫師，也是亟待突破。 《臨床腫瘤期刊》（Journal of Clinical Oncology）於2021年出現了一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究結果發表，該研究室將PD-1免疫檢查點抑制劑balstilima與CTLA-4免疫檢查點抑制劑zalifrelimab，雙免疫藥物合併用於子宮頸癌的第二線治療，雙免疫藥物的治療取得了25.6%的腫瘤客觀緩解率，相比于現有的子宮頸癌雙免疫藥物治療的效果，這一公布的結果令人驚豔，雙免疫藥物的雙劍出擊果真驚動江湖。 PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷，對於治療子宮頸癌顯然比起單一免疫藥物治療，除了有協同的作用以外，balstilimab合併zalifrelimab用于含鉑化學治療後復發和/或轉移性的子宮頸癌患者，在第二線治療上的安全性和療效更是展露頭角 對于復發和/或轉移性的子宮頸癌，含鉑化學治療合併標靶藥物bevacizumab是目前標準的第一線治療，第一線治療失敗後、癌症進展的患者的治療選擇非常有限，且治療效果很差。迄今爲止，子宮頸癌的第二線治療建議為單一免疫治療藥物，且僅有PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab，由於KEYNOTE-158臨床試驗的研究結果獲得美國FDA的許可用於PD-L1表達呈現陽性的復發和/或轉移性子宮頸癌，且在第一線含鉑化學治療期間或化療後腫瘤進展。但pembrolizumab單藥治療的有效率非常有限。 PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷，在許多癌症上是一種比較強大的組合。從機制上來講二種不同機轉的免疫檢查點抑制劑合用后有協同作用：抑制PD-1/PD-L1可以恢復腫瘤反應性T細胞的反應性；而阻斷了CTLA-4則促進作用性T細胞的活化，進而可以降低調節性T細胞的抑制活性，從而增强抗腫瘤的免疫力。 關於2021年臨床腫瘤期刊的這一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究，這是迄今爲止評估評估PD-1/CTLA-4雙免疫檢查點阻斷治療併用於治療復發和/或轉移子性宮頸癌的最大研究案例量的臨床研究。
子宮內膜癌是全球女性第二大常見婦科惡性腫瘤。 子宮是一個呈梨狀的器官，位在女性的骨盆腔內。子宮下段比較窄的地方叫子宮頸，而子宮的上段有輸卵管與卵巢。子宮璧是由三層組織所構成，最內層的稱子宮內膜，在中間的是平滑肌肉層，最外層則叫漿膜層。 當女性到了生育年齡，她的子宮內膜每個月就會增厚一次以備讓胚胎著床。如果沒有懷孕，增厚的子宮內膜就會剝落，就會形成月經。 子宮內膜癌就是從子宮最內層的子宮內膜所長出來的惡性腫瘤。當子宮內膜癌不斷的蔓延，它會先侵犯週邊的器官，最後會沿著血流或淋巴管跑到身體其他地方如肺臟、肝臟、及骨骼。子宮內膜癌一旦轉移到遠端，就稱為轉移性子宮內膜癌。這類患者的第一線治療是使用藥物型全身性的治療，一般是以含鉑類為基礎的化療為主要治療模式，但當第一線治療失敗，目前可以提供的後續治療其實選擇是非常有限的，導致這類晚期患者的5年存活率僅有約17%左右。 微衛星（microsatellite，MS）指的是存於整個基因組中的短重複序列。微衛星的不穩定性（microsatellite instability，MSI），是因為在細胞分裂過程中，細胞在修復錯誤的DNA序列方面存在有功能缺陷，導致微衛星體重複序列的特徵性變化。 也就是說微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）是在 DNA 複製時插入或缺失突變所引起的微衛星序列長度改變的現象，常因為錯配修復功能的缺陷（mismatch repair deficiency, MMR-d）所引起。許多臨床研究證實，MSI 與大腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽管癌、泌尿道癌、腦癌和皮膚癌等癌症進展有關。MSI 表現高的惡性腫瘤有較佳的 PD-1 免疫療法反應，優於 MSI 表現低的腫瘤。 子宮內膜癌中微衛星高度不穩定(MSI-H) 或是錯配修復缺陷（dMMR）的發生率較高，大約有25%~31%，目前已經明確，腫瘤有MSI-H或是dMMR就是免疫治療高度受惠族群。
黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是由黑色素細胞惡化形成的高度惡性腫瘤，是皮膚癌中罕見的癌症。好發於皮膚但也可能出現在口腔、腸道或眼睛。當黑色素瘤擴散到身體遠處的淋巴結，或是轉移到其他器官（肺、肝、腦、骨頭等等），這時候就會需要安排進一步的治療。在醫師做完整的評估之後，患者可以透過免疫治療、標靶治療、化學治療、放射線治療去控制病情。 近年來標靶治療和免疫治療的應用，讓很多中晚期黑色素瘤患者的預後得到了很大改善。然而免疫治療，不是只有現在常聽到的PD-1或是PD-L1、CTLA-4免疫檢查點抑制劑，像是LAG-3、TIM-3都是可以發揮的免疫檢查點。 新英格蘭醫學期刊2022年刊登了一項名爲RELATIVITY-047的第2～3期隨機研究，該研究針對既往未經治療的轉移性或不可切除黑色素瘤患者，比較了LAG-3抑制劑relatlimab合併PD-1抑制劑nivolumab或是單純nivolumab的治療之療效和安全性。根據公佈的結果顯示，與單純nivolumab相比，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用於較晚期黑色素瘤的第一線治療，其療效中的帶給病患疾病控制時間的獲益更優秀。 該項RELATIVITY-047是一項2～3期、全球性、雙盲、隨機的臨床試驗，北美洲、中美洲、南美洲、歐洲、澳大利亞和紐西蘭等共劑111個研究中心參與。收錄了年齡超過歲；組織學確診爲不可切的第3期貨4期黑色素瘤；既往未接受治療；且有可測量病灶；腫瘤組織內有可評估的LAG-3和PD-L1蛋白的表達。但是排除了葡萄膜黑色素瘤及有活動性且未經治療的腦或軟腦膜轉移灶入組。 該研究的治療方案，按照1∶1的比例將患者隨機分組，兩組分別接受LAG-3抑制劑relatlimab合併PD-1抑制劑nivolumab或是單獨用nivolumab做治療。兩組均治療至出現疾病進展、不可接受的不良反應或患者撤回知情同意。該研究主要終點是控制時間。 兩組中共計60例患者（占了8.4%）既往接受過輔助或新輔助治療，其中應用幹擾素治療的最多（約6.3%），其次是CTLA-4抑制劑（占了1.0%）和PD-1抑制劑(占了0.7%）。
使用標靶藥物CDK4/6抑制劑治療胰臟癌細胞，會導致胰臟癌細胞的新陳代謝作用重新規劃，反而導致細胞中粒腺體的數目和溶酶體數目的增加，且因此活化mTOR訊號傳遞路徑，以及增加氧化磷酸化的速度。所以當抑制CDK4/6的活性可能會導致腫瘤細胞中溶酶體的數目增加，而此溶酶體數目的增加會讓某些CDK4/6抑制劑産生抗藥性，如此之作用可能會降低標靶藥物CDK4/6抑制劑的臨床療效。所以如果將CDK4/6抑制劑與另一種標靶藥物mTOR抑制劑聯和使用，可能會抑制胰臟癌細胞的增生。 而細胞周期蛋白D3和CDK6會促進細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的産生，如此之作用會中和活性氧分子（ROS）。所以當用CDK4/6抑制劑治療細胞周期蛋白D3和CDK6高度表達的癌症，例如:白血病，可能因此會導致細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的耗費，進而提高細胞內的ROS水平，而讓此類癌細胞産生凋亡的現象。 CDK4/6與代謝和癌症的另一個關係，是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上觀察到細胞周期蛋白D1表達水平會有提高的。使用抗糖尿病藥物metformin可以降低肝臟細胞的周期蛋白D1水平，進而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝細胞癌發病率，所以也讓科學家思考合併使用糖尿病藥物和CDK4/6抑制劑，或許可能可以治療肥胖患者肝癌的可能性。 #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #肝細胞癌 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂
CDK4/6抑制劑可以透過對癌細胞的直接作用，以及對腫瘤免疫微環境的影響來調節身體的抗腫瘤免疫反應。 在乳癌研究中，CDK4/6抑制劑的abemaciclib能够活化癌細胞的內源性逆轉錄病毒元件，進而刺激干擾素的生産，並有助於提高腫瘤抗原的呈遞現象。因此，CDK4/6抑制劑通可以獲得免疫反應，幫助身體對抗癌症。另外，抑制CDK4/6的活性，會進而阻礙CD4陽性FOXP3陽性調節性T細胞（Treg）的增殖，對身體免疫系統産生影響。一般來說，Tregs通常會表現出抑制抗腫瘤的免疫反應。反而CD8陽性的細胞毒殺性T細胞受到CDK4/6抑制劑的影響比較小，有研究指出，abemaciclib可以降低腫瘤內Treg與 CD8陽性的細胞毒殺性細胞的比率，從而促進CD8陽性的細胞毒殺性去破壞癌細胞。再者，CDK4/6抑制劑經由抑制CDK4/6的活性後，藉由抑制NFAT媒介的訊號通路去活化作用型的T細胞，進而促進作用型的T細胞對浸潤於腫瘤內，並且導致腫瘤細胞PD-L1蛋白的表達上調，營造有利於PD-1/PD-L1免疫藥物發揮抗癌作用的有利環境。 另外有學者嘗試在三陰性乳癌使用CDK4/6抑制劑併用標靶藥物PI3K抑制劑，如此能够上調癌細胞中的免疫相關訊號通路，包括活化抗原呈遞相關的蛋白，從而提高腫瘤的免疫抗原性。 其實標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應，主要是CDK4/6抑制劑可以將“冷”腫瘤轉變爲“熱”腫瘤。所以目前已經有臨床試驗在研究這個區塊，已經有多款的CDK4/6抑制劑目前在臨床試驗中與免疫檢查點抑制劑聯合使用，探討其治療不同類型的癌症之可能性。 #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #免疫治療 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #abemaciclib #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂
全世界每年因食道癌死亡人數上看50萬。 食道癌以食道鱗狀細胞癌最多，約有85%。大多數食道癌在診斷時已經無法手術切除，而目前晚期或轉移性食道癌的治療選擇甚少、預後也很差，所幸近年來PD-1免疫治療合併化療在晚期或轉移性食道癌的臨床療效逐日益發光。CheckMate 648研究於2021年的新英格蘭醫學雜誌報告其主要研究結果，爲免疫聯合化學治療方案用於食道鱗狀細胞癌第一線治療的王者地位提供了强有力的支持性科學數據。 食道鱗狀細胞癌的PD-L1蛋白的表達向來豐富，大約50%的晚期食道鱗狀細胞癌中均可檢測到PD-L1的表達，表達水平1%甚至更高。目前PD-1免疫治療藥物nivolumab已經證實可以顯著延長既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的總體生存期，因此nivolumab在台灣已經核准可以用于既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的治療，無論腫瘤的PD-L1表達狀態如何。 而CheckMate 648是一項全球性的第三期臨床試驗，該研究目的是探討免疫檢查點抑制劑聯合化療和雙免疫檢查點抑制劑藥物治療，用於初步治療無法手術切除的晚期、復發或轉移性食道鱗狀細胞癌的有效性和安全性。 研究方法是患者按照1:1:1的比例隨機分配至免疫治療藥物nivolumab加上化療，或是雙免疫治療藥物nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）或者給予單獨化療等3組。治療持續到疾病惡化、不可接受的毒性反應、撤回同意或試驗結束。患者可以接受免疫治療藥物最多2年。 CheckMate 648的主要研究終點爲總體生存期和疾病控制時間，次要研究的終點爲治療的客觀緩解率。研究終點首先在PD-L1表達大于等于1%的患者中進行評估，然後在整體人群（所有隨機分配的患者）中進行評估。關鍵的探討項目包括治療有反應的持續時間、根據腫瘤細胞PD-L1表達和PD-L1聯合評分陽性定義的次族群的總體生存率、患者報告的治療結果以及安全性。 這項研究主要來自26個國家的182個中心，共有1358例患者入組，其中，321例患者被隨機至免疫治療藥物nivolumab加上化療組、325例接受雙免疫治療藥物、324例患者是單獨只用化療組，大約有7成的患者來自亞洲國家， 49%患者的腫瘤細胞之PD-L1表達水平爲1%或更高。3組分別有59% 、54%、 63%之患者終止治療的主要原因爲疾病惡化。
子宮頸癌是高發病率的女性生殖系統癌症之一。 子宮頸癌各分期的治療方式 早期侵襲性子宮頸癌（FIGO分期ⅠB1或ⅠB2）的治療手段是根治性子宮切除術搭配淋巴結切除術以及術後考慮加上輔助治療。 局部晚期子宮頸癌，也就是FIGO分期第1B3~4期的治療手段是放化療與腔內近距離放療。 放療後疾病持續或復發且不適合進行根治性盆腔切除術的患者，以及出現遠端轉移，也就是FIGO分期第4B期的患者，均應該接受含鉑類的化療以及考慮搭配抗血管新生的標靶治療bevacizumab，但是第一線含鉑治療後，大多數患者癌症會復發，此時可以選擇的治療相當有限，最重要是往往療效也不好，針對這類情況，患者迫切需要新藥物或新治療方案。 第4B期子宮頸癌 免疫治療添生力軍 免疫治療大行其道之時候，免疫檢查點抑制劑就是被寄予厚望的藥物之一，而根據KEYNOTE-158研究的結果，因此讓免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab (keytruda) 獲得美國FDA核准，可以用於PD-L1陽性的晚期子宮頸癌於含鉑類的化療失敗後之第二線治療適應證，這也是子宮頸癌第一個獲得美國FDA核准的免疫治療藥物。 Cemiplimab 非小細胞肺癌與子宮頸癌成績驚艷 另一個免疫檢查點抑制劑Libtayo（cemiplimab），cemiplimab是一種高親和力、全人類化的PD-1 免疫檢查點抑制劑，已經獲得美國FDA核准第一線治療非小細胞肺癌，於其第三期臨床試驗中表先出可以顯著延長 PD-L1 高度陽性表現(表達水平大於或等於50%)患者的整體存活期。且2021年ESMO大會上，該藥針對復發/轉移性子宮頸癌的EMPOWER-Cervical 1研究的報告結果令人驚艷。2022年初，該研究的結果以全文發表新英格蘭醫學期刊。
免疫檢查點抑制劑合併術前化療室目前三陰性乳癌中必需要考慮的選項。 一項命名為KEYNOTE-522的第三期臨床試驗，是在研究早期三陰性乳癌患者中比較術前化療加上免疫治療Pembrolizumab（術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療）與現今治療模式-單純術前化療（於術後接受安慰劑的輔助治療）。於2020年發表在新英格蘭醫學期刊的早期結果顯示，術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率。於2022年發表在新英格蘭醫學期刊又發表了備受期待的KEYNOTE-522研究的後續結果，此次又證明術前化療加上免疫治療Pembrolizumab以及於乳房腫瘤手術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療，確實可以顯著延長了患者的無事件的生存期，充分證明了之前公布的術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率，這次的結果充分證實了它也轉化成了無事件的生存期延長的治療獲益，而且實現PD-L1表達限制的重大突破，而這一療效的增加與PD-L1的表達水準無關聯性。 KEYNOTE-522研究的背景 即使使用了蒽環類和紫杉類為基礎的全身性化療，三陰性乳癌較其他乳癌分子亞型的總體生存仍然較短，第二至三期三陰性乳癌患者的5年無病生存率大約為7成，總生存率約77%。目前術前化療是第二至三期的三陰性乳癌的標準治療，其短期目標是手術時候的病理學腫瘤完全消失，而此醫學上所稱之的病理完全緩解可以延長無事件生存和總體生存時間。術前治療和術後輔助性治療的長期目的就是要防止疾病復發，但三陰性乳癌現有的以化療為主的術前治療和術後輔助性治療的療效並不是很令人滿意。 KEYNOTE-522的研究方法 第二至三期的三陰性乳癌患者，都是未曾接受過治療，依照2:1的比例隨機分配:免疫化療組術前接受4個療程的術前化療(太平洋紫杉醇與卡鉑)加上免疫治療Pembrolizumab，隨後4個療程的術前化療(小紅黴或是epirubicin與cyclophosphamide)加上Pembrolizumab，或是對照組:4個療程的術前化療(太平洋紫杉醇與卡鉑)加上免疫治療Pembrolizumab，隨後4個療程的術前化療(小紅黴或是epirubicin與cyclophosphamide)的治療。乳房腫瘤切除手術後，免
2022年11月10日，美國FDA宣佈，批准抗CTLA-4抗體tremelimumab（中文名—替西木單抗，商品名： Imjudo）、抗PD-L1單抗durvalumab（度伐利尤單抗，商品名：Imfinzi 抑癌寧）聯合化療的三重方案，用於一線治療不攜帶EGFR突變或ALK融合的轉移性非小細胞肺癌成年患者。 藥物推薦劑量 患者體重≥30 kg 推薦劑量為tremelimumab 75 mg IV，durvalumab 1500 mg IV+鉑類化療，q3w，共4個週期；繼以durvalumab 1500 mg，q4w的維持治療，並在第16周時給予第5劑tremelimumab 75mg的治療。