癌藥書坊

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   三陰性乳癌細胞接觸 HDAC 抑制劑後，會間接損害了三陰性乳癌細胞修復受損 DNA 的能力，並使三陰性乳癌細胞對PARP 抑制劑和順鉑的治療變得敏感，讓其部分乳癌患者中具有抗癌活性的療法。   某些人類的癌細胞會依賴完整的 DNA 修復途徑來存活。先前研究顯示，ATR、CHK1 和乳癌易感基因 1（BRCA1）等蛋白質是三陰性乳癌細胞面臨 DNA 損傷及其後續修復反應的損傷反應之重要部分，而這三種蛋白質都是由熱休克蛋白 90（HSP90）所控制或伴護。   而研究發現，使用 HDAC 抑制劑治療會使HSP90失活，從而阻礙了涉及 ATR、CHK1 和 BRCA1 基因面臨 DNA 損傷及其後續修復反應的損傷反應。   因此，HDAC 抑制會讓乳癌細胞的細胞內創造出類似於帶有 BRCA1 突變的的環境，亦即創造了一種『BRCAness』。當 BRCA1 基因存在有突變時，就能夠讓三陰性乳癌細胞對PARP 抑制劑及順鉑化學治療產生敏感度。生物資訊分析及多項實驗都已證明 PARP 與 HDAC 抑制劑在三陰性乳癌中會有協同的效應。   HDAC 抑制除了透過消耗 DNA損傷所需要之修復蛋白來抑制面臨DNA 損傷隨之而起的修復反應之外，HDAC 抑制劑還會誘發DNA 的損傷，「透過使用 HDAC 抑制劑，我們同時可以用這兩種機制來對抗癌症。   研究人員也測試了使用 HDAC 抑制劑中的 vorinostat 或 panobinostat ，其治療是否能使三陰性乳癌細胞對 PARP 抑制產生敏感性。任一HDAC 抑制劑與PARP 抑制劑 ABT888合用時候，均會導致不管有無 BRCA1 基因突變的三陰性乳癌細胞出現死亡。此外，vorinostat 治療會使三陰性乳癌細胞更容易接受順鉑的化療。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   臨床上，荷爾蒙治療抗藥性可分為原發性（又稱為固有性）抗藥性和繼發性（又稱為獲得性）抗藥性。   原發性荷爾蒙治療抗藥性的定義為：術後輔助性荷爾蒙治療開始後2年內復發，或轉移性乳癌一線荷爾蒙治療開始後6個月內疾病進展。   繼發性荷爾蒙治療抗藥性通常指的是術後輔助性荷爾蒙治療給予2年後復發、完成術後輔助性荷爾蒙治療後12個月內復發，或是轉移性乳癌給予荷爾蒙治療開始後≥6個月，病況惡化。   初始術後輔助性荷爾蒙治療後復發或是病況惡化時間越長，預後越好。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   組蛋白修飾（Histone modifications）是指組蛋白（Histone ）的N端尾部在酶催化下發生的轉譯後的化學修飾，例如:乙醯化、甲基化、磷酸化等。常見組蛋白修飾的類型： 乙醯化 (Acetylation)： 通常與基因活化、染色質結構鬆散有關。 甲基化 (Methylation)： 作用具多樣性，如 H3K4me3 活化基因，H3K9me3/H3K27me3 沉默基因。特定修飾如H3K79me2被認為是癌症治療的關鍵標靶，相關的去甲基酵素（如KDM8）常在乳癌等癌症中高表現。 磷酸化 (Phosphorylation)： 參與細胞週期調節及DNA修復。 泛素化 (Ubiquitination)： 參與DNA修復和轉錄調節。   組蛋白修飾的相關酵素，包括組蛋白乙醯轉移酶 (HATs)、去乙醯酶 (HDACs)、甲基轉移酶 (HMTs) 等。這些修飾會改變染色質的結構，控制基因表達的開啟或關閉（如活化轉錄或沉默基因），組蛋白修飾在表觀遺傳的調控中扮演核心角色。在真核生物中，包裝DNA的組蛋白發生了化學修飾的過程，組成「組蛋白密碼」（Histone Code）。   組蛋白修飾的功能與影響：會決定染色質是「鬆散」(Euchromatin) 還是「緊密」(Heterochromatin)，進而調控轉錄因子與DNA的結合，影響基因的表達，對於細胞發育和癌症的進展至關重要。   組蛋白修飾（Histone modifications）是調控基因表現的表觀遺傳之機制，當組蛋白修飾發生異常，例如甲基化、乙醯化失衡，則會改變染色質的結構，致使致癌基因活化或抑癌基因失活，促進癌症的發生與轉移。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   答案肯定是有的!   Chidamide，在台灣又稱為Tucidinostat (剋必達/Kepid/西達本胺)是口服亞型選擇性HDAC抑制劑（HDACi）藥物，屬於亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑，對正常細胞的副作用極小。主要用於治療復發或難治性週邊T細胞淋巴瘤患者。儘管HDACi的適應症主要集中在血液系統疾病，但其在癌症中的作用提示其在多種腫瘤類型中具有潛在的應用價值。   自2025 年12 月1 日健保已經給付於乳癌，其規定如下: 剋必達與exemestane (Aromasin/諾曼癌素)併用，適用於曾接受過至少一種治療轉移性的內分泌併用CDK4/6抑制劑治療後復發或惡化，且未曾使用exemestane之荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性，且尚未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之停經後轉移性乳癌病人。   需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限。初次申請時需檢送病理報告及影像報告，之後每3個月申請一次，再次申請時需檢附影像資料及前次治療結果評估資料證實無惡化，才可繼續使用。本藥品與everolimus（癌伏妥/Afinitor）僅得擇一使用，除因耐受性不良，不得互換。   目前，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌（BC）患者，當第一線之CDK4/6細胞週期標靶藥物治療失敗，目前尚無既定的統一標準治療方案，傾向於此時進行基因檢測，找出後續用藥的參考。   組蛋白去乙醯化酶抑制劑之HDAC標靶藥物（HDACi）可以透過抑制CDK4/6的活性來降低細胞內髓細胞瘤癌基因（c-MYC）的積累，並與CDK4/6細胞週期標靶藥物產生協同的作用，增強對腫瘤增殖的抑制。