腦轉移

一線 Osimertinib標靶治療惡化後的臨床困境與腫瘤異質性挑戰 EGFR基因突變的非小細胞肺癌的第一線 Osimertinib標靶治療雖然能夠帶來優異的無疾病惡化存活時間(PFS)，但後續面臨腫瘤異質性產生的抗藥性挑戰，如果完全停藥可能後引發腫瘤報復性的復燃。   在 EGFR 突變晚期非小細胞肺癌的第一線治療中，第三代標靶藥物 Osimertinib（泰格莎）無疑是當今的黃金標準，為患者提供了優異的無疾病惡化存活時間（PFS）。然而，在臨床實務上，不論初期泰格莎的療效有多麼顯著，腫瘤終究會因為獲取性抗藥（Acquired Resistance）的產生而迎來疾病惡化（Progression）。   過去，當一線 Osimertinib 宣告失效且患者出現、而非中樞神經系統（non-CNS）的惡化時，標準的臨床決策多為直接停用標靶藥物Osimertinib，全面撤換為含鉑雙藥化療（Platinum-based doublet chemotherapy）。然而，單純依賴化療的後續疾病控制時間其實是非常有限，中位 PFS 通常僅有 4 個月左右，臨床成效瓶頸是十分明顯   腫瘤的時間與空間異質性，是導致傳統「完全撤換標靶」策略療效不彰的關鍵分子生物學機制。 為什麼直接把標靶藥物給停掉、全盤換成化療的效果不理想呢？   其核心原因在於腫瘤在時間與空間上所展現的「腫瘤異質性（Tumor Heterogeneity）」。當疾病出現影像學上的惡化時，並不代表體內所有的癌細胞都是對 Osimertinib 產生了抗藥性；實際上，往往只有部分的癌細胞演化出新的旁路抗藥機制（例如:MET 基因放大、C797S 突變或小細胞肺癌轉化等亞克隆），而原本對於 EGFR 訊號具備高度依賴性的敏感性癌細胞純系（Sensitizing EGFR Clones）依然佔有重要的比例，並持續受到EGFR標靶藥物的壓制。倘若在此時完全停用標靶藥物，原本被壓制的核心敏感性克隆將會瞬間失去束縛，引發臨床上極其棘手的腫瘤爆發性復燃。   利用「足球防禦體系」的比喻，可以生動解釋為何在出現抗藥性的亞克隆時，仍需要保留一線標靶藥物Osimertinib的防守陣容。  

活動性腦轉移曾是 EGFR 突變非小細胞肺癌治療中最棘手的防線，而血液 ctDNA 檢測則提供了一套精準的戰術導航系統。 在非小細胞肺癌的臨床診療中，約有 20% 至 40% 的患者在病程中會面臨腦轉移的考驗。這群患者不僅生活品質急劇下降，預後往往也相當不良。西方國家的肺腺癌患者中約只有 10% 帶有 EGFR 基因突變，且此類患者發生中樞神經系統轉移的風險更高。過去，傳統的一代與二代 EGFR標靶藥物受限於血腦屏障（BBB），難以在腦脊髓液（CSF）中達到足夠的有效藥物濃度。雖然 FLAURA 與 FLAURA2 等大型臨床試驗奠定了三代 EGFR標靶藥物Osimertinib(商品名泰瑞沙/Tagrisso）單藥或聯手化療在一線治療的地位，但這些經典試驗多半排除了「具有症狀」或「未經治療的活動性腦轉移」患者。這導致我們在面對未接受放療的活動性腦轉移患者時，往往陷入了到底要先做全腦放療（WBRT）/ 立體定向放射手術（SRS）、還是直接給予三代 EGFR標靶藥物的兩難。 另一方面，循環腫瘤 DNA（ctDNA）作為液態切片（Liquid Biopsy）的核心技術，雖然能有效捕捉腫瘤的異質性，但其基線狀態對於Osimertinib治療的預後價值，特別是在合併腦轉移的人群中，仍需要更堅實的前瞻性數據支持。 二期臨床試驗FIOL提供了一線治療用Osimertinib單藥突破活動性腦轉移的堅實證據，打破了過往必須先進行腦部放療的傳統思維。 為了解答上述臨床痛點，北歐四國（挪威、丹麥、瑞典、立陶宛）的 6 個醫療中心共同開展了 FIOL 這項多中心、單臂、開放標籤的2期臨床試驗。該研究納入 100 例局部晚期或轉移性 EGFR 突變（19del 或 L858R）的非小細胞肺癌患者，並依據中樞神經腦轉移狀態精準劃分為兩個隊列： 隊列 A為活動性腦轉移患者（包含未治療或治療後病況惡化的腦轉移，占 46%）； 隊列 B則為無腦轉移或腦轉移穩定者（占 54%）。所有患者接受Osimertinib單藥（80 mg QD）作為第一線治療。 若我們用MLB 美國職棒大聯盟的戰術來比喻，傳統的一代標靶藥物就像速度不夠快的安打型打者，面對血腦屏障這面「高聳的外野牆」，往往只能擊出全壘打牆前飛球被接殺；而三代 EGFR標靶藥物Osimertinib則具備強大的穿透力，如同全壘打打者直接把球轟

跳脫 19del 的「大一統」迷思：從 CAPTRA-Lung 數據看一線 Osimertinib 治療下的 19 外顯子缺失亞型異質性與臨床對策 CAPTRA-Lung 數據揭示整體一致性：常見 E746_A750del 與罕見 19del 亞型在一線 Osimertinib 標靶治療下，兩者在治療有效率(ORR)与無進展生存期（PFS）並無統計學顯著差異，整體療效穩定。 特定L747_A750delinsP之罕見亞型具潛在抗藥趨勢亞型，中位 PFS 僅 9.8 個月，提示立體構象的改變會對標靶藥物結合能的影響。基線多發轉移（≥4 個部位）、肝/骨轉移是疾病進展的核心驅動因素，提示了高腫瘤負荷為關鍵不良預後因子，需要密切追蹤。 ： 19 外顯子缺失亞型(19del )真的只是「單一球員」嗎？基因型異質性帶來的臨床抉擇困境 EGFR  19 外顯子缺失在亞型上具備高度異質性，傳統判定方式可能掩蓋了不同變異對 Osimertinib 結合力的潛在差異。 在非小細胞肺癌的精準醫療時代，EGFR 敏感性突變（尤其是 19 外顯子缺失 19del 與 21 外顯子 L858R）是我們最熟悉的戰場。FLAURA 試驗奠定了第三代 EGFR標靶藥物Osimertinib 的一線標準治療地位，其中19 外顯子缺失患者的中位無進展生存期（PFS）達到 21.4 個月，顯著優於 L858R 的 14.4 個月。這種療效優勢主要源於 19del 突變後，酪氨酸激酶區的立體構象轉變，使其對標靶藥物具備更高的親和力，且下游信號活化的抑制會更為徹底。 然而，在日常臨床工作中，我們常將「19 外顯子缺失」當作一個單一的診斷標籤。實際上，19del 包含數十種不同的缺失（deletion）與插入（insertion）變異，其中最常見的 E746_A750del 僅占了半數左右，其餘則為各種罕見的 Complex indels。過去在一代與二代標靶藥物的時代，不同 19del 亞型對標靶藥物的敏感度便存在爭議；如今進入 Osimertinib 一線統治的時代，這些亞型是否依然「一視同仁」？我們是否能僅憑報告上的「19 外顯子有缺失」就給予相同的預後預測？這一直是臨床醫師在面對二代測序（NGS）報告時的深層疑慮。 CAPTRA-Lung 真實世界數據解析與臨床實踐策略 106 例中國患者數據顯示，

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   第三代非小細胞肺癌EGFR小分子標靶藥物Osimertinib (如:Tagrisso/泰格莎) 已經於2024年10月起健保給付有一些修正，其相關的規定如下: 限單獨使用於- (1) 具有 EGFR Exon(外顯子) 19 Del 或 Exon 21 L858R 基因突變之局部侵犯性 或轉移性（即為 IIIB、IIIC 期或第Ⅳ期）肺腺癌病患之第一線治療。 (2) 先前已使用過 EGFR 標靶藥物 gefitinib、erlotinib、afatinib或 dacomitinib 治療失敗，且具有 EGFR T790M 基因突變之局部侵犯性或轉移性之非小細胞肺癌之第二線治療。   目前健保給付Osimertinib都是只能單一藥物使用，不得合併其他化療藥物或標靶藥物。然而過去的部分研究卻發現，無論是EGFR Exon 19 Del 或 Exon 21 L858R 基因突變之局部侵犯性 或轉移性（即為 IIIB、IIIC 期或第Ⅳ期）的肺腺癌病患，其在第一線還是後線的治療上面，Osimertinib與抗腫瘤血管新生的標靶藥物Bevacizumab（貝伐珠單抗/癌思停/Avastin/MVASI）合併使用，並未能夠改善患者的疾病控制時間（PFS）。   另一款抗腫瘤血管新生的標靶藥物Ramucirumab (Cyramza/欣銳擇/雷莫蘆單抗)，則是一款針對VEGFR2的標靶抗體藥物，根據RELAY的研究結果，對於具備有EGFR敏感基因突變的非小細胞肺癌患者，在肺癌第一代EGFR標靶藥物Erlotinib(Tarceva, 得舒緩)合併Ramucirumab的治療，可以改善患者的疾病控制時間，將患者的PFS由12.4個月(單用Erlotinib)延長至19.4個月，根據這一個報告，美國FDA許可了Erlotinib(Tarceva, 得舒緩)合併Ramucirumab的治療這一適應症。   還有一項資訊補充，對於攜帶EGFR驅動基因突變的非小細胞肺癌患者，第三代藥物Osimertinib單一藥或是合併含鉑雙藥化學治療藥物，也是這類患者的第一線標準治療的選擇。  

限單獨使用於： (1)   具有 EGFR Exon 19 Del 或 Exon 21 L858R 基因突變之局部侵犯性 或轉移性（即為 IIIB、IIIC 期或第Ⅳ期）肺腺癌病患之第一線治療。 (2)   先前已使用過 EGFR 標靶藥物 gefitinib、erlotinib、afatinib或 dacomitinib 治療失敗，且具有 EGFR T790M 基因突變之局部侵犯性或轉移性之非小細胞肺癌之第二線治療。   使用注意事項： (1)須經事前審查核准後使用： 每次申請事前審查之療程以三個月為限，每三個月需再次申請。 初次申請時需檢具確實患有肺腺癌或非小細胞肺癌之病理或細胞檢查報告，及檢附 EGFR 基因檢測結果報告，且需符合全民健康保險藥品給付規定之通則十二。 III.   再次申請時需附上治療後相關臨床資料（如：影像學）證實無惡化，才可繼續使用。每次處方以 4 週為限，如給藥 4 週後需追蹤胸部 X 光或電腦斷層等影像檢查評估療效，每 8 至 12 週需進行完整療效評估 (如胸部X 光或電腦斷層)，若病情惡化、復發或產生不可接受之毒性，即不得再次申請。   (2)   用於第一線治療用藥：與 gefitinib、erlotinib、afatinib及 dacomitinib 僅得擇一使用，除因耐受性不良，不得互換。如需更換使用本藥品，必須符合本藥品具有 EGFR Exon 19 Del 或 Exon 21  L858R 基因突變之局部侵犯性或轉移性（即為 IIIB、IIIC 期或第Ⅳ期）肺腺癌病患。