食道癌

2023年美國臨床腫瘤醫學會( ASCO)年會上發表了臨床試驗”CheckMate 648”臨床研究結果的最新進展，結果顯示免疫檢查點抑制劑nivolumab聯合化療或是另一個免疫檢查點抑制劑YERVOY (益伏、ipilimumab)，與單獨化療方案相比，確實在晚期食道鱗狀細胞癌的第一線治療中較具有實質有意義的臨床助益。而食道鱗狀細胞癌是全球最為常見的食道癌組織學亞型 臨床試驗”CheckMate 648”總共收錄了970例患者，隨機分配至三組cohort，結果顯示，當具備腫瘤細胞PD-L1≥1%特徵的患者中，免疫檢查點抑制劑nivolumab加上化療的24個月存活率率可以高達到31%，是單獨化療方案療效的2.5倍。同時，對於全體族群，nivolumab加上化療的聯合治療的腫瘤客觀緩解率和完全消失率都顯著優於單獨化療組；甚至在具備腫瘤細胞PD-L1≥1%特徵的患者中，化療免疫聯合治療組的腫瘤完全消失率率是化療組的3倍以上（分別是16％ 與 5%）。

KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT試驗開啓了晚期食道鱗狀細胞癌二線治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑新時代。 目前官方核准許可的PD-1免疫檢查點抑制劑在晚期食道鱗狀細胞癌二線治療有pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab，但目前在晚期食道鱗狀細胞癌二線治療中，並未真正針對pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab三者進行直接的比較。發表於2021年Front Oncol.的研究，乃是透過間接比較探討晚期食道鱗狀細胞癌治療中的免疫檢查點抑制劑該如何選擇。 這一項研究間接比對三種PD-1免疫檢查點抑制劑在在晚期食道鱗狀細胞癌二線治療的療效。 在pembrolizumab的代表性研究-KEYNOTE-181的研究中有64%的患者爲鱗癌。nivolumab 的ATTRACTION-3試驗和Camrelizumab的ESCORT試驗，收錄的患者均爲鱗狀細胞癌。這項研究中間接對比三種PD-1抑制劑在鱗狀細胞癌患者的療效。 分析結果顯示:三種免疫檢查點抑制劑都具有相似的治療獲益。但是在亞組分析中，在體能狀態評分爲1分、也就是尚好的患者，選擇使用nivolumab似乎療效上優于pembrolizumab。在副作用的間接分析中，Camrelizumab的發生率明顯高于pembrolizumab與nivolumab。在無疾病惡化時間(PFS方)面，使用Camrelizumab的療效優于pembrolizumab與nivolumab。在此項研究的分析中，還發現亞洲人晚期食道鱗狀細胞癌患者相較于非亞洲患者，在二線治療上可以從免疫治療上面受惠更多，這種差異有可能與人種的藥物動力學和基因變異有關。此外，pembrolizumab的療效與PD-L1的表達與否有關連，而其他PD-1抑制劑，Camrelizumab與nivolumab療效則與PD-L1的狀態無關。 最後，這項研究間接對比，結果分析發現對於體能狀態評分爲1分、也就是尚好的患者而言，nivolumab應該較其他兩種藥物更可以進一步這類患者的整體存活時間，意味著體能狀態尚好的晚期食道鱗狀細胞癌患者，免疫治療藥物上可以優先考慮nivolumab。而若依據腫瘤治療反應率與疾病控制時間上面，pembrolizumab的表現是優於nivolumab；至於安

全世界每年因食道癌死亡人數上看50萬。 食道癌以食道鱗狀細胞癌最多，約有85%。大多數食道癌在診斷時已經無法手術切除，而目前晚期或轉移性食道癌的治療選擇甚少、預後也很差，所幸近年來PD-1免疫治療合併化療在晚期或轉移性食道癌的臨床療效逐日益發光。CheckMate 648研究於2021年的新英格蘭醫學雜誌報告其主要研究結果，爲免疫聯合化學治療方案用於食道鱗狀細胞癌第一線治療的王者地位提供了强有力的支持性科學數據。 食道鱗狀細胞癌的PD-L1蛋白的表達向來豐富，大約50%的晚期食道鱗狀細胞癌中均可檢測到PD-L1的表達，表達水平1%甚至更高。目前PD-1免疫治療藥物nivolumab已經證實可以顯著延長既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的總體生存期，因此nivolumab在台灣已經核准可以用于既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的治療，無論腫瘤的PD-L1表達狀態如何。 而CheckMate 648是一項全球性的第三期臨床試驗，該研究目的是探討免疫檢查點抑制劑聯合化療和雙免疫檢查點抑制劑藥物治療，用於初步治療無法手術切除的晚期、復發或轉移性食道鱗狀細胞癌的有效性和安全性。 研究方法是患者按照1:1:1的比例隨機分配至免疫治療藥物nivolumab加上化療，或是雙免疫治療藥物nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）或者給予單獨化療等3組。治療持續到疾病惡化、不可接受的毒性反應、撤回同意或試驗結束。患者可以接受免疫治療藥物最多2年。 CheckMate 648的主要研究終點爲總體生存期和疾病控制時間，次要研究的終點爲治療的客觀緩解率。研究終點首先在PD-L1表達大于等于1%的患者中進行評估，然後在整體人群（所有隨機分配的患者）中進行評估。關鍵的探討項目包括治療有反應的持續時間、根據腫瘤細胞PD-L1表達和PD-L1聯合評分陽性定義的次族群的總體生存率、患者報告的治療結果以及安全性。 這項研究主要來自26個國家的182個中心，共有1358例患者入組，其中，321例患者被隨機至免疫治療藥物nivolumab加上化療組、325例接受雙免疫治療藥物、324例患者是單獨只用化療組，大約有7成的患者來自亞洲國家， 49%患者的腫瘤細胞之PD-L1表達水平爲1%或更高。3組分別有59% 、54%、 63%之患者終止治療的主要原因爲疾病惡化。