乳房癌

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HER3新型抗體藥物複合物體Patritumab deruxtecan 治療荷爾蒙受體陽性乳癌新希望

抗體藥物複合物(antibody drug conjugate, ADC)的研發是其中一項癌症精準醫療近年來最大的突破。抗體藥物複合物最初的發想是由德國諾貝爾生理醫學獎得主保羅∙埃爾利希(Paul Ehrlich)所提出的對抗感染病原的魔法子彈(Magic Bullets)關輾,在於能否找到一種分子,可以在不傷害人體的情況下選擇性地標靶毒殺病原微生物或惡性細胞,從而消除疾病。 在Ehrlich的基本理念提出之後的八十多年裡,加上1940年代化學療法與1970年代單株抗體(monoclonal antibody)的成功開發和支持,終於在1983年研發出一種對抗癌胚抗原抗體與化療藥物-長春地辛複的合物(anti-carcinoembryonic antigen antibody-vindesine conjugate),實現了抗體藥物複合物療法首次的人體試驗。 Patritumab deruxtecan(HER3-DXd;U3-1402)是一種新型的作用於HER3靶向抗體藥物複合物,其抗體部分為Patritumab,是一種作用在HER3胞外結構域的單株抗體,Patritumab deruxtecan可以有效的阻止HER2與HER3的異源二聚體形成。Patritumab deruxtecan的載藥部分跟T-DXd,Dato-DXd是一樣的Dxd,一種類似大腸癌化療藥物irinotecan的衍生物,該化療藥物通過共價連接上Patritumab而形成Patritumab deruxtecan的抗體藥物複合物。 抗體藥物複合物Patritumab deruxtecan在經過多種藥物治療後且是不同HER3蛋白表達水平的轉移性乳癌患者中,顯示Patritumab deruxtecan有較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。 最近有一項名為SOLTI TOT-HER3的臨床試驗,目的在探討Patritumab deruxtecan用於治療早期荷爾蒙受體陽性但HER-2為陰性的乳癌的療效。 在未經治療的早早期荷爾蒙受體陽性但HER-2為陰性的乳癌患者中,單劑量Patritumab deruxtecan的治療九可以導致臨床有意義的反應,在不同基線水準的ERBB3 mRNA中Patritumab deruxtecan的治療,可以增加免疫細胞的浸潤和抑制乳癌細胞的增殖。安全性與先前報導一致。

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HER2新藥優赫得

抗體藥物複合體(ADC)用於乳癌治療的1份整理

目前全球已經有100多種抗體藥物複合體(antibody–drug conjugate ,ADC或稱為抗體偶聯藥物)正在進行臨床試驗大多數已經從第一期進展到第二期。 部分的ADC 的3期臨床試驗也顯示出積極有效的結果,並且已經有十四款的ADC獲準上市。   乳癌的發病率居女性癌症的首位,儘管化學治療以及標靶治療 與賀爾蒙治療,等多種治療模式已經延長了病患的總體存活時間, 但是部分患者仍然容易復發轉。由於個體差異性和療副作用等方面的因素, 都讓抗體偶聯藥物相較於抗體 或是化學治療 藥物的療效更為 卓越。  ADC的作用機制  抗體偶聯藥物大多是從 靜脈輸注 的方式給與 進入人體內, 透過特異性抗體所 媒介的途徑和非特異性的胞飲作用進入細胞 。 融媒體的酸性和環境和蛋白質水解沒會導致抗體偶聯藥物的 降解,釋放的效應分子 會隨後以DNA插入或抑制微小管合成等方式來誘導癌細胞的死亡 據好另外抗體偶聯藥物還可以發揮 旁觀者效應, 使得細胞毒殺* *物可以因此進入 周遭鄰近癌細胞 發生殺傷的作用。  接下來會把可以用在乳癌的抗體偶聯藥物 分別做一個介紹:  T-DM1是trastuzumab與細胞毒殺姓性藥物DM- 1,通過不可裂解的硫醚連接物區偶聯而成,是最早 研發出來的抗HER2的抗體偶聯藥物。 目前可以用於 術前輔助治療後未達病理完全緩解的HER2陽性乳癌的術後強化輔助治療。  T-Dxd(Enhertu) 是繼T-DM1之後的新一代抗體偶聯藥物。主要是由 trastuzumab 與拓樸異構梅抑制劑 deruxtecan所組成, 及藥物抗體比高達8比1, 遠遠高於T-DM1。 獨特的胜肽聯接子的設計,可讓該藥物在腫瘤細胞中原本就表達上調的溶酶體進行選擇性的破壞裂解,導致有效載荷藥物優先釋放於標的上的癌細胞, 不只保證了這個藥物在循環中的穩定性,也保證了在癌細胞中的特異性殺傷性。另外它具有相當高的藥物膜滲透性,能夠 讓釋出的有效載荷藥物 也能夠釋放到細胞間隙當中,有助於發揮旁觀效益, 產生旁殺的效應這,讓其可以在HER2 蛋白低表達的乳癌當中產生有效的治療奠定了確切的基礎。  接下來就是SYD985(trastuzumab ducamazine),也可以透過旁觀者的旁殺效應對於 HE

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