癌症治療新知

嘔吐是由大腦控制的多步驟反射通路的刺激所引起的。 感知嘔吐的衝動會先傳入至位於髓質的嘔吐中心，然後傳送到大腦皮層；而這衝動是來自化學感受器觸發區(醫學簡稱CTZ區)、咽喉和胃腸道（通過迷走神經傳入纖維）所觸發 當起動嘔吐的衝動傳出從大腦皮層至嘔吐中樞，之後傳送到唾液中樞、腹肌、呼吸中樞和顱神經時，就會產生嘔吐的反應。 化學感受器觸發區、嘔吐中心和胃腸道都有許多神經傳導物質的受體。當化療藥物或其代謝物刺激了這些受體，目前認為這可能是抗癌藥物誘導的嘔吐的主要原因。而參與急性嘔吐的催吐反應之主要神經傳導物質的受體有:血清素受體（醫學上簡稱5-HT3受體）和多巴胺受體。 5-HT3 受體藉由周邊的途徑。而與嘔吐有關的其他神經傳導物質的受體包括乙酰膽鹼、皮質類固醇、組織胺、大麻素、鴉片樣物質和神經激肽-1的受體(醫學簡稱NK1受體，主要位於腦部的嘔吐和前庭中心)。其中以NK1 受體之中樞途徑與延遲性嘔吐最有關聯。 甚麼是延遲性嘔吐?甚麼又是急性嘔吐? 由抗癌劑引起的噁心和/或嘔吐傳統上被稱為化療引起的噁心和/或嘔吐（醫學上簡稱CINV）。CINV通常分為急性、延遲、預期、突破性或難治性的CINV。

抗癌劑引起的嘔吐頻率主要取決於癌友所使用的特定抗癌藥物其導致嘔吐的潛力。目前已經有幾種分類來定義抗癌劑的致吐性。然而，沒有一個被普遍接受。 Hesketh 及其同事開發了一種抗癌化療藥物的急性致吐性分類，並開發了一種算法來定義聯合化療方案的致吐性。 Grunberg 及其同事更新了分類；它根據未接受預防性止吐治療時出現急性嘔吐患者的百分比，將化療藥物分為四個等級。 該分類在美國國家癌症資訊網( NCCN)的止吐建議中使用，並且每年由 NCCN 專家組更新最近引入的藥物，按抗癌藥物的導致嘔吐的特性予以歸類。 美國國家癌症資訊網目前概述了使用之靜脈注射癌症治療藥物，按照導致嘔吐的潛力分成四大類： •高度嘔吐風險——超過 90% 的患者出現急性嘔吐； •中度嘔吐風險——超過 30% 到 90% 的患者出現急性嘔吐； •低度嘔吐風險——10% 到 30% 的患者會出現急性嘔吐； •最少嘔吐風險——只有不到 10% 的患者出現急性嘔吐。 此外，美國國家癌症資訊網試圖界定針對不同致吐性之抗癌藥物的止吐預防方案，讓此超前部署的方案可以涵蓋患者可能發生噁心和/或嘔吐風險的整段時間。 美國國家癌症資訊網建議臨床醫生應該避免過度使用止吐藥，尤其是在抗癌藥具有極小或低嘔吐風險的情況下，以避免患者暴露於止吐藥的不良反應，進而降低藥物-藥物可能的相互作用，並減少不必要的費用。 對於一些低度嘔吐風險的靜脈給予之抗癌藥物，或一些中度至高度嘔吐風險的口服連續給藥的抗癌藥物，可能不太需要常規的止吐預防用藥；但在部分情況下，個體化調整的作法是合適的。 美國國家癌症資訊網指出，如果臨床醫生能夠依據美國國家癌症資訊網規範之抗癌藥物的致吐分類，來進行相對應的預防性止吐方案，這將減少不必要的止吐藥處方，也能夠讓更多的癌友享受最有效的預防性止吐方案，因而免於嘔吐噁心的困擾。 更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接 https://mycancerfree.com/videos/ 更多腫瘤治療相關資訊請連接陳駿逸醫師 與你癌歸於好 https://mycancerfree.com 全方位癌症關懷協會 https://www.cancerinfotw.org/index.php

5-HT3類的止吐藥Palonosetron hydrochloride (商品名Aloxi、Stothu)，主要阻斷5-HT3 受體達到止吐的作用。 嘔吐是由大腦控制的多步驟反射通路的刺激所引起的。 感知嘔吐的衝動會先傳入至位於髓質的嘔吐中心，然後傳送到大腦皮層；而這衝動是來自化學感受器觸發區(醫學簡稱CTZ區)、咽喉和胃腸道（通過迷走神經傳入纖維）所觸發 當起動嘔吐的衝動傳出從大腦皮層至嘔吐中樞，之後傳送到唾液中樞、腹肌、呼吸中樞和顱神經時，就會產生嘔吐的反應。 化學感受器觸發區、嘔吐中心和胃腸道都有許多神經傳導物質的受體。當化療藥物或其代謝物刺激了這些受體，目前認為這可能是抗癌藥物誘導的嘔吐的主要原因。而參與急性嘔吐的催吐反應之主要神經傳導物質的受體有:血清素受體（醫學上簡稱5-HT3受體）和多巴胺受體。 5-HT3 受體藉由周邊的途徑。而與嘔吐有關的其他神經傳導物質的受體包括乙酰膽鹼、皮質類固醇、組織胺、大麻素、鴉片樣物質和神經激肽-1的受體(醫學簡稱NK1受體，主要位於腦部的嘔吐和前庭中心)。其中以NK1 受體之中樞途徑與延遲性嘔吐最有關聯。 Palonosetron是一種 5-HT3 的拮抗劑，與ondansetron, granisetron,和dolasetron相比，其對 5-HT3 受體的結合親和力高出約 100 倍。 Palonosetron的半衰期約為 40 小時，明顯長於其他市售的 5-HT3 拮抗劑。數據表明Palonosetron可以對 5-HT3 受體的長期抑制，因此不同於其他市售的ondansetron, granisetron和dolasetron。 Palonosetron尚可以藉由透過抑制 5-HT3 和 NK1 信號通路之間的cross talk，因而可以間接抑制 “物質P”。所以於延遲性嘔吐的預防控制方面，Palonosetron也是不可或缺的止吐藥物。 幾項隨機性的 3 期試驗評估Palonosetron與其他 5-HT3 拮抗劑，互相比較在預防與高度致吐性化療和中度致吐性化療方案引發之相關的嘔吐方面的功效，特別是對於延遲性的嘔吐方面。在這些研究中，主要研究的療效終點是完全無嘔吐之情況，定義為沒有嘔吐及不需要拯救性的治療。 在一項對接受中度致吐性化療方案的563位患者的研究中，發現單一劑量Palonosetron（0.

一般而言，為了最大限度地防止抗癌藥物所引起的嘔吐，應在使用抗癌藥物治療之前開始止吐的治療。而止吐治療的持續時間應與所用抗癌藥會持續引發噁心嘔吐的時間相同。但是，對於某些需要長期定期服用的抗癌藥物，例如具有中度/高度嘔吐風險的口服抗癌藥物，可能不建議每天使用某些止吐藥，例如dexamethasone。 預防性止吐劑可以通過口服、舌下、直腸、靜脈注射、肌內、皮下或經皮途徑給藥。 在適當劑量下使用口服和非腸道方式給予的 5-HT3 拮抗劑，口服與靜脈注射的療效是相當的。但是，granisetron的皮膚貼片、緩釋常笑劑型和靜脈注射granisetron彼此間是不可互換；granisetron皮下製劑也不應改為靜脈注射給藥，反之亦然。 注射用的Aprepitant乳劑和靜脈注射的fosaprepitant也不能互換。 儘管研究證明止吐藥可能在不同人群基礎上應該是同樣寮效，但是個別患者的反應可能還是有所不同。因此，部分患者的止吐藥物的選擇可能還是要根據患者的個人經驗。 如果患者同時接受抗癌藥物和預防性止吐方案，他們可能會面臨藥物與藥物交互作用的風險；臨床醫生應該平衡每位患者的利益和風險。 對於有化療嘔吐風險、或是因為噁心、嘔吐而無法吞嚥或消化藥錠的患者，建議使用非口服方式給予止吐藥。 臨床上處置化療嘔吐的原則如下: 嘔吐控制的目標是防止噁心和/或嘔吐。所以預防性止吐方案應該考量抗癌藥物方案中嘔吐風險最高的藥物、既往使用止吐藥的經驗以及患者特定的危險因子來選擇。 患者需要在整個風險期內得到保護，針對高度致吐性化療和中度致吐性化療方案的預防性止吐方案，應該於最後一劑的抗癌藥後至少在持續分別 3 天與 2 天的控制。除了使用止吐方案外，患者還可以調整他們的飲食習慣，並且採取其他可以緩解噁心和/或嘔吐的生活方式措施。包括以下的建議: 少量多餐、 採行容易入口的食物、 全流質食物和常溫食物； 避免讓他們感到噁心的食物。 在規劃預防性止吐方案時，必須考慮患者的健康教育程度以及社會文化差異。有效的醫患溝通可以提高患者對化療嘔吐預防方案的滿意度、依從性、安全性和結果。 臨床醫生需要考輛患者的識別語言和讀寫的障礙，患者也應該儘可能找尋適當的化療嘔吐衛教資料以提供自身的預防。 面對多日致吐性抗癌藥方案相關的噁心嘔吐 問問專家們該怎麼辦? 更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接 https://my

美國國家癌症資訊網目前概述了使用之靜脈注射癌症治療藥物，按照導致嘔吐的潛力分成四大類： 高度嘔吐風險——超過 90% 的患者出現急性嘔吐； 中度嘔吐風險——超過 30% 到 90% 的患者出現急性嘔吐； 低度嘔吐風險——10% 到 30% 的患者會出現急性嘔吐； 最少嘔吐風險——只有不到 10% 的患者出現急性嘔吐。 此外，美國國家癌症資訊網試圖界定針對不同致吐性之抗癌藥物的止吐預防方案，讓此超前部署的方案可以涵蓋患者可能發生噁心和/或嘔吐風險的整段時間。 今天來各位談談對於接受高或中度嘔吐風險的口服抗癌藥物之癌症患者，該如何使用預防性止吐藥物呢? 首先，美國國家癌症資訊網於2022年認定之新型的高或中度嘔吐風險的口服抗癌藥物如下: altretamine, avapritinib, azacytidine, binimetinib, bosutinib (>400 mg/day), busulfan (≥4 mg/天), cabozantinib, ceritinib, crizotinib, cyclophosphamide (≥100 mg/m2/天), dabrafenib, enasidenib, encorafenib, estramustine, etoposide, fedratinib, imatinib (>400 mg/天), lenvatinib (>12 mg/天), lomustine (單日),midostaurin, mitotane, mobocertinib, niraparib, olaparib, procarbazine, rucaparib, selinexor, and temozolomide (>75 mg/m2/天 或與放療時和並且劑量≤75 mg/m2/天)。 眼尖的癌友，可能會發現你每日服用的口服標靶藥物，竟然是屬於高或中度嘔吐風險的口服抗癌藥物。難怪服用後會有明顯之噁心嘔吐的情形。那該怎麼辦呢? 對於高或中度嘔吐風險的口服抗癌藥，美國國家癌症資訊網推薦的預防止吐方案措施包括使用歸類為5HT3的止吐藥，例如ranisetron, ondansetron, 或dolasetron的單一藥物作為預防性的口服止吐治療。 而如果接受的是低度及輕微嘔吐風險的新型口服抗癌藥物，又該如何使用預防性止

根據單個抗癌藥物的致吐潛力及其順序，接受多日抗癌劑的患者經常會有急性和延遲性噁心和/或嘔吐的風險。對此很難建議每天特定的一種止吐方案，特別是因為急性和延遲性嘔吐可能在治療療程的第一天到最後一天有重疊出現的情形。而且完成多日抗癌療程後的延遲性嘔吐的風險期，很大一部份還取決於具體方案和方案中最後施用的抗癌藥物的致吐潛力。 對於多日抗癌多藥方案，應該根據嘔吐風險最高的藥物選擇預防性止吐治療的方案。 目前缺乏支持每種臨床情況的證據。但還是該應針對每種化療方案和每位患者的過往反應，做出個體化的決定。 一項薈萃分析的研究報告指出，5-HT3與 NK1 類的止吐藥物和dexamethasone的三藥預防性止吐方案，可用於減少多日順鉑化療方案的嘔吐。 對於接受中、高度嘔吐風險抗癌藥的患者的預防性止吐方案中，應該每天早上口服或靜脈給予dexamethasone一次，對於可能會導致顯著延遲嘔吐的抗癌藥物方案，應持續 2 至 3 天的dexamethasone。 然而，當抗癌方案已經包含類固醇時，不應添加 dexamethasone。 對於接受多日之中、高度嘔吐風險抗癌藥的患者的預防性止吐方案，應在每天第一劑抗癌藥物之前給予 5-HT3 類的止吐藥物。靜脈注射長效劑型的止吐藥物可在三天抗癌方案之開始前就使用，而不是每天多次口服或靜脈注射的5-HT3類的止吐藥物。 在多日抗癌方案的情況下，5-HT3 類的止吐藥物Palonosetron hydrochloride (商品名Aloxi、Stothu)的每天最佳劑量尚不清楚。在一項研究中，接受高致吐性多日順鉑化療治療的睾丸癌患者，接受多日Palonosetron hydrochloride的給藥（第 1、3 和 5 天靜脈注射 0.25 mg），大多數患者可於第 1 至 5 天 和第 6 至 9 天 預防噁心和嘔吐；最常見的不良事件是輕度頭痛和便秘。 另一項研究發現， Palonosetron hydrochloride的方案似乎對多日抗癌治療比起其他5-HT3類的止吐藥物更有效；患者接受了第二劑Palonosetron hydrochloride還可以治療突破性嘔吐，這對 67% 有出現噁心或嘔吐的患者有效。 根據研究，使用Palonosetron hydrochloride (商品名Aloxi、Stothu) 0.25 mg 重複靜脈給

為預防急性嘔吐，止吐治療最好在抗癌藥物給藥前就開始，然後應該是藥效要涵蓋最初的 24 小時。 美國國家癌症資訊網針對接受高度致吐性化療方案、中度致吐、低致吐和最低致吐的靜脈注射之抗癌藥物，都陳述了患者所應該有的特定的預防性止吐方案。 指南中也陳述了口服化療藥物的預防性止吐方案。 對於使用不同致吐潛力（即高、中、低、輕微）致吐性化療方案的癌症患者，美國國家癌症資訊網NCCN規定了不同的預防性止吐方案。預防性止吐藥應在抗癌藥物之前使用。而且要有適當的預防性止吐藥物劑量。 如果患者接受預防性止吐方案，嘔吐會減少、但不一定能完全預防。超過 90% 接受 高度致吐性化療方案、且未使用止吐劑預防的患者會出現嘔吐。然而，當患者在接受 高度致吐性化療方案治療前接受了預防性止吐方案，那麼這些患者可能只有大約 30% 會嘔吐。 研究數據顯示，在5-HT3止吐藥和dexamethasone的預防性止吐二藥方案中，再加上NK1 止吐藥，則對預防中、高度致吐性化療方案引起的嘔吐是有效的； 不應該在高度致吐性化療方案療程的第 2 至 4 天，才開始使用 5-HT3 止吐藥來預防 高度致吐性化療方案引起的嘔吐。 美國國家癌症資訊網針對接受靜脈給予之高度致吐性化療方案，給予建議的預防性止吐方案如下:

所謂新冠病毒的突破性感染，指「經過2劑新冠病毒疫苗接種，且在最後一次接種日兩週後，仍被感染了新冠病毒」。簡而言之，就是疫苗提供的保護網被病毒突破了，所以才稱為突破性感染。而在止吐藥治療下，也是有所謂的突破性的噁心和/或嘔吐 (醫學上簡稱Breakthrough CINV)。突破性的CINV指的是儘管進行了預防性止吐治療，仍然還是出現噁心和/或嘔吐，而且一定需要使用止吐劑來進行拯救性的處理。 突破性噁心或嘔吐是一種極為困難處置的情況，因為難治性的持續噁心和/或嘔吐通常難以逆轉。一般來說，預防噁心和/或嘔吐，要比治療噁心和/或嘔吐要容易得多，這就是為何要積極使用預防性止吐方案的原因。建議全天候常規使用止吐藥來預防嘔吐，而不是按需要才給藥。 關於如何治療突破性噁心或嘔吐，一般的原則就是根據需要添加不同藥物機制類別的額外止吐藥物。部分患者可能需要幾種藥物，每種藥物具有不同的作用機制。 由於持續性的嘔吐，口服藥物之途徑可能是不可行的；因此，通常需要經直腸、局部、皮下或靜脈注射的治療。可能需要多重管道使用，可能以交替的時間表或通過交替的路線。 另一種治療突破性噁心或嘔吐的選擇，是考慮在下一輪的抗癌療程，從當前的含 NK1 類的止吐藥物方案，改為含有olanzapine的方案，反之亦然。因為olanzapine在預防噁心方面比起NK1類的止吐藥物更诶有效。另外，改用具有不同藥代動力學/藥效學特徵的不同 5-HT3或 NK1 類的止吐藥物，也是另一種治療突破性噁心或嘔吐的選擇。

化療癌症治療開始於第二次世界大戰後不久，當時高度致吐性的氮芥 用於治療淋巴瘤患者。這種烷化劑藥物(chlorambucil /cyclophosphamide) 的顯著療效以及glucocorticoids, methotrexate與thiopurines 的發現奠定了抗血液腫瘤的基礎。 1957 年，第一個對實體瘤表現出顯著活性的化合物 5-Fu被確定。 在 1960 年代，引入了治癒的概念，這導致了更具侵略性和毒性的化療劑量和時間表方法，以及藥物組合的使用。結果，有效的止吐藥成為了一個高需的領域，但未得到滿足。 化療引起的噁心和嘔吐（化療引起的嘔吐）是一種常見的治療相關副作用，對癌症患者的生活品質有不利的影響，並可能導致化療劑量減少或停止。新型止吐藥劑的開發，極大地改變了化療引起的嘔吐的情況。 在 1970 年代，化療後因噁心而延長病患住院哦時間，是常見的做法。 1979 年，一項涉及癌症患者的隨機試驗表明，化療引起的嘔吐的總發生率約為 83%。 直到 1970 年代後期，多巴胺受體的拮抗劑，如metoclopramide, prochlorperazine, haloperidol，夠成了當時化療止吐藥物的基礎方案。 美國FDA 於 1978 年核准了具備高度致吐性的化療藥物順鉑 ，從此顯著增加了化療引起的嘔吐的發生率，尤其是急性嘔吐，順鉑使用的增加也導致研究集中在預防與基於大劑量順鉑的治療相關的嘔吐上。而在順鉑治療的患者中，低劑量primperan的療效並不優於安慰劑。 美國FDA 於1991 年核准了第一個 5-HT3 受體拮抗劑Ondansetron可以用於治療化療引起的嘔吐，並立即納入常規腫瘤學的治療。針對預防接受高度致吐化療的患者因化療引起的嘔吐，Ondansetron與dexamethasone的止吐方案被發現優於大劑量的metoclopramide與dexamethasone的止吐方案，並且具有更能接受的副作用特徵。