標靶治療

文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 大腸直腸癌是全球癌症相關死亡的主要原因之一。 個體化的治療主要是根據其組織學特徵和遺傳特徵對癌症新進行亞型的分類，在對亞型給予最適合的治療。 黏液性大腸直腸癌腺癌-獨特的大腸癌 大腸直腸癌最常見的病理學亞型是腺癌，其中粘液腺癌是一種獨特的亞型，其特徵是含有豐富的粘液成分，至少佔了腫瘤體積的 50%。約10%–20% 的 大腸直腸癌患者屬於大腸直腸癌粘液亞型腺癌(mucinous adenocarcinoma)，但據觀察，這一比例在亞洲應該比較低，在西方國家較高。 在臨床病理方面，黏液性大腸直腸癌腺癌發生在近端大腸，比在直腸或遠端結腸中更常見。與非粘液性結直腸腺癌相比，女性和年輕患者罹患黏液性大腸直腸癌腺癌的比例均較高。此外，黏液性大腸直腸癌腺癌經常是已處於晚期階段時才被診斷出來，並且與非粘液性大腸腺癌相比，它們對大腸癌化療的反應通常比較差                黏液性大腸直腸癌有別於其他類型大腸癌的治療標的 分子基因的評估，顯示粘液性和非黏液性大腸直腸癌之間存在顯著差異，表明腫瘤發生的機制不同。 MUC2 蛋白的過度表達是區分粘液性結直腸腺癌與其非粘液性對應物的最明顯的分子基因突變之一。黏液性大腸直腸癌還與高度微衛星不穩定性 (MSI-H) 相關，這與 Lynch 症候群，一種遺傳性大腸癌症候群有關聯。此外，黏液性大腸直腸癌 也與Ras-Raf-MEK-ERK 訊號通路（RAS/MAPK 通路）的突變有關。 有關黏液性大腸直腸癌患者的預後和總體生存期的研究有些相互矛盾的結果。黏液性大腸直腸癌患者的治療目前是參照其他類型大腸癌的標治療準指南。然而，考慮到他們對目前的大腸癌化療的反應差，所以迫切需要個體化、專門因應的治療法，專門針對黏液性大腸直腸癌患者的治療。 黏液性和非黏液性大腸直腸癌目前治療方法和預後的比較

根據臨床共識，建議分析基因型態，包括全RAS、BRAF、HER2 和錯配修復 (MMR) 的狀態評估，來確定轉移性大腸直腸癌患者的預後和治療患者的策略。 特別是，BRAF突變佔轉移性大腸直腸癌患者的 8-10%，超過 90%的 BRAF突變是密碼子 600 發生了錯義的突變，導致纈氨酸氨基酸取代谷氨酸 ，醫界常稱為BRAF V600E 突變，這是一個預後不佳的因素。這類患者的中位總生存期確實很差，中位總體生存期大約只有 10 至 20 個月之間。甚至部分患者的整體存活時間差到，只有其他沒有這種基因突變患者的第一線治療的控制時間。 此外，不同於 V600E 的 BRAF 突變，則稱為BRAF non-V600E突變，大約佔轉移性大腸直腸癌患者的 2%，但是它們有有別於BRAF V600E 突變的特殊臨床病理，且預後比BRAF V600E 突變要來得更好。與 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌不同，BRAF non-V600E 的轉移性大腸直腸癌，通常是左側原發、非粘液性、微衛星穩定性(MSS)，沒有腹膜轉移，導致其有較好的存活時間，並且不需要使用BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌相同的治療方法 在生物學上，BRAF突變的轉移性大腸直腸癌患者，特徵通常為高度甲基化、微衛星不穩定性 (MSI) 和屬於共有分子亞型 1 (CMS1)。特別是，高度微衛星不穩定性(MSI-H) 的特徵和 BRAF V600E的突變經常會重疊發生，多達 50% 的 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌，屬於高度微衛星不穩定性(MSI-H)。 值得注意的是，那些攜帶有 BRAF V600E 突變且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌，總是散發性的大腸直腸癌，不是遺傳性大腸直腸癌-林區症候群。這是相關的，因為眾所周知，倘若同時伴隨 MSI-H 狀態的話，他們因此可以從檢查點抑制劑的免疫治療中獲益。現在，pembrolizumab是攜帶 BRAF V600E 突變的且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌的新標準治療。 如果免疫療法有禁忌或不可用，化學治療仍然是一種選擇。

中繼投手係指於賽事中不是第一位上場的投手，也不是最後一位上場的投手。在正常情況下，中繼投手多於第五局至第七局出場，接替先發投手登板投球。好的中繼投手，不只要無失分，更重要的是不要被逆轉，甚至可以贏得更多個出局數。 在RAS突變的轉移性大腸直腸癌的世界，原本的治療方式就相當有限，第一線的標靶藥物目前只有bevacizumab，所以RAS突變的轉移性大腸直腸癌患者第一線的治療，也就是先發投手大多是給予化療合併或不合併標靶藥bevacizumab。當第一線治療讓病情有些起色，腫瘤控制情況不錯的時候，往往病人體能有些受損，或是無法繼續耐受化療，想要暫時休兵，過去就有許多策略安排在這個先發治療之後，但是病情仍屬樂觀之際，可能採用積極監控而不給予治療藥物的策略、或是改採口服化療、或是改用單用標靶等等之維持性治療，作為中繼投手。然而，對於RAS突變的轉移性大腸直腸癌，本身的基因變異，造成預後本來就不佳，所以是否有更好的中繼維持性，就變成對RAS突變的轉移性大腸直腸癌而言，有迫切的需要。 看官們請瞧瞧是否有新招式，可以應付呢? 首先，癌細胞增生是需要借助細胞週期的啟動。而細胞周期又叫做細胞增殖期，是細胞從一次分裂開始到下一次分裂完成結束所經歷的完全過程。 細胞周期主要任務就是將遺傳物質DNA的複製合成，然後進入分裂期後完成細胞的增殖，就完成了一個細胞周期。然而根據細胞增殖周期的不同生化特點，又將其分爲四個連續的時期。分別是G1期（DNA合成的前期），S期（DNA合成期），G2（DNA合成的後期），M期（有絲分裂期）。 而細胞週期的進展：G1期→S期→G2期→M期。 G1期:進行細胞生長，S 期:進行DNA的複製,使DNA成為相同的兩份，至於G2期則是用來製造蛋白質,準備細胞分裂的所需物質，而M期就是有絲分裂期，爲進行染色體分離和細胞質分裂的階段，使一個細胞增殖成兩個細胞，且每個細胞都有完整的一份DNA。 有一個特殊的Wee1激酶，主要的任務是參與細胞周期的G2進入M期當中的檢查點工作，並切擔任DNA損傷修復過程的關鍵激酶。 目前已經知道有超過50%的癌症存在有p53基因的缺失或突變，導致細胞周期G1進入S期當中的檢查點的功能因此有所缺陷，使得具備有p53基因的缺失或突變腫瘤，其細胞DNA的複製及損傷修復的過程更仰賴G2進入M期當中的檢查點的功能。