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血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   著名臨床試驗KEYNOTE-177和CheckMate 8HW的研究結果，免疫檢查點抑制劑，無論是抗單一PD-1免疫檢查點抑制劑藥物，還是PD-與CTLA-4免疫檢查點抑制劑合併治療方案，均已成為微衛星高度不穩定狀態（簡稱MSI-H）或錯配修復蛋白缺陷（簡稱dMMR）的轉移性大腸直腸癌患者的第一線標準治療。與化療相比，免疫治療在總體療效上呈現顯著優越的成績，但臨床中總是有10%~30%的患者免疫治療會沒效果，在治療早期即出現疾病進展，即所謂原發抗藥性。如何找出並應對這一群體，正成為研究實務的困難點。   原發與繼發性抗藥的區分: 在免疫治療的語境中，原發性抗藥指患者在治療早期（通常為前幾個月）的腫瘤未能獲得客觀緩解或疾病穩定；而繼發性抗藥則表現為經過一段時間疾病控制後（通常為超過6個月），腫瘤再次出現廣泛性的惡化。目前，這兩類性抗藥發生的潛在機制尚未完全清楚。   但區分原發與繼發性抗藥前的首要任務，就是排除判斷錯誤與腫瘤假性進展   當患者早期就出現疾病病情惡化時，首要任務是排除MSI-H/dMMR判斷的錯誤以及腫瘤假性進展。在CheckMate 8HW研究中，大約有11.5%最初被認定為MSI-H或dMMR的腸癌患者，經中心實驗室覆審最後被確認其實是微衛星穩定狀態（MSS）及MMR功能正常。因此，當懷疑原發性抗藥時，有必要再行確認MSI-H或dMMR，有必要使用兩種檢測互補的方法，即免疫組織化學和聚合酶鏈式反應(PCR)或次世代基因定序，以避免誤診MSI-H/dMMR。如果結果不一致，可以轉診至專家判斷。   此外，大約10%的患者在治療早期出現腫瘤假性進展，特別是接受抗PD-1/PD-L1單一免疫檢查點抑制劑藥物時。如果影像學檢查發現腫瘤有所惡化，但臨床病情卻是改善、並且抽血之腫瘤標記（尤其是癌胚抗原/CEA）數值穩定甚至下降，應該慎重考慮腫瘤假性進展的可能。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   近年來，免疫檢查點抑制劑在微衛星高度不穩定狀態（簡稱MSI-H）或錯配修復蛋白缺陷（簡稱dMMR）的大腸直腸癌治療中取得了重大的突破。然而，在轉移性大腸直腸癌出現肝轉移，免疫治療被證實真的是不給力，出現肝轉移會顯著削弱免疫檢查點抑制劑治療的療效，這讓臨床醫師面臨了難題。   醫學上的免疫療法利用人體免疫系統，透過針對腫瘤新抗原，這是一種癌細胞上所表達的獨特標記，可以使細胞毒殺性 T 淋巴細胞，能夠藉由識別與區分癌細胞與正常細胞之間的差異，精準地攻擊癌細胞。   當腫瘤新抗原有高水平的表達，則會呈現出腫瘤突變負荷(簡稱TMB)的增加，從而促使腫瘤微環境形成更具免疫原性的狀態。在微衛星高度不穩定狀態（簡稱MSI-H）或錯配修復蛋白缺陷（簡稱dMMR）的大腸直腸癌中，由於腫瘤突變負荷會較微衛星高度穩定狀態（簡稱MSS）或錯配修復蛋白充足（簡稱pMMR）為更高，導致其免疫治的療反應會好了許多。然而，許多臨床研究的數據顯示，大腸直腸癌出現肝轉移患者，即使MSI-H或dMMR的大腸直腸癌， 免疫治療也還真的是反應不理想。   有一項法國的回顧性研究發現MSI-H或 dMMR的大腸直腸癌患者接受免疫做為第一線的治療，有無肝臟的轉移，會導致其療效有顯著的差異。具備有肝轉移者治療後的腫瘤完全消失率僅30%，而無肝轉移者治療後的腫瘤完全消失率則高達70%，而中位疾病控制時間則分別為2個月和超過60個月，療效確實有顯著的差異。   類似的結果也出現在其他研究結果中。REGONIVO 研究是一項Ⅰb 期的臨床試驗，評估了Regorafenib（如:Stivarga/癌瑞格）合併nivolumab（保疾伏/OPDIVO，一種PD-1免疫檢查點抑制劑藥物）治療微衛星高度穩定狀態（簡稱MSS）或錯配修復蛋白充足（簡稱pMMR）的大腸直腸癌患者之效果。結果發現，有肝轉移患者的治療客觀緩解率只有8.3%，明顯低於沒有肝臟轉移的患者的63.6%。   同樣，一項評估durvaluamb（一種PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物）合併tremelimumab（一種CTLA-4免疫檢查點抑制劑藥物）治療MSI-H或 dMMR以及微衛星高度穩定狀態（簡稱MSS）或錯配修復蛋白充足（簡稱pMMR）的大腸直腸癌患者療效的隨機性的第二期臨床試驗，其二次分析結果也發現有肝轉移患