台灣癌症大小事

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 臨床療效的絆腳石與免疫微環境的雙面刃 CDK4/6 抑制劑在荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌雖為第一線標準治療，但適應性抗藥性（Adaptive Resistance）的出現仍是延長整體存活率的主要瓶頸 。 在臨床上，荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性的晚期或轉移性乳癌，引進 CDK4/6 抑制劑搭配荷爾蒙治療已成為標準的一線首選 。這類藥物透過精準鎖定 Cyclin D-CDK4/6複合物，強效將癌細胞阻斷在G1/S期細胞週期之轉變前，進而迫使其進入穩定的增殖停滯狀態。 雖然無病惡化存活期（PFS）的數據令人振奮，但整體存活期（OS）的表現卻不盡相同，這主要歸咎於癌細胞狡猾的適應性抗藥機制。 過往我們多將目光聚焦於腫瘤本身的基因變異，例如:常見的RB1 基因缺失（RB1 losses）或 TP53（p53）系統功能缺陷，後者會導致代償性的 CDK2 異常活化，讓細胞週期得以繞道通行。然而，越來越多證據顯示，我們不能只看癌細胞本身，更必須關注腫瘤微環境中的免疫細胞動態。 CDK4/6 抑制劑本是一把雙面刃 。在抗癌初期，它扮演著「免疫點火器」的角色： CDK4/6 抑制劑會刺激惡性細胞釋放第三型干擾素以及趨化激素，如CCL2，藉此召喚免疫效應細胞進入腫瘤微環境 。 CDK4/6 抑制劑會促進癌細胞表面的 MHC Class I 暴露，等同於幫癌細胞貼上「敵軍標籤」，讓宿主免疫系統更容易去識別 。 CDK4/6 抑制劑會直接抑制免疫抑制細胞：對具有免疫抑制特性的 CD4+CD25+FOXP3+ 調節性 T 細胞（Treg）產生直接的抗增殖作用 。 然而，這種強力的藥物干預，有時卻會在無形中逼迫腫瘤微環境演化出地方性的免疫抑制網路，這正是最新轉譯醫學研究為我們揭開的抗藥關鍵 。   被策反的「特種部隊」與巨噬細胞的「變臉遊戲」 CDK4/6 抑制劑引發了CCL2 的分泌，會透過 CCL2-CCR2 軸調兵遣將，促使分泌 IL17 的gamma-delta T 細胞在腫瘤微環境中聚集，進一步將巨噬細胞極化為具有抗藥性的 CX3CR1+ 表型 。為了釐清這個過程，科學家利用高度模擬人類免疫特徵的荷爾蒙受體陽性乳癌小鼠模型，並結合 6 個獨立的臨床病患隊列進行單細胞 RNA 定序（scRNAseq）與生物資訊分析

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當「常規停工令」遭遇癌細胞的全面突圍 選擇性 CDK4/6 抑制劑（如: Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib）的問世，透過精準打擊Cyclin D-CDK4/6複合物，阻止視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，從而將癌細胞成功凍結於G1 期。然而，在臨床實務中，無論是荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌的，亦或是試圖拓展的其它實體癌症，獲得性抗藥（Acquired Resistance）始終是無法迴避的終點。 傳統上，我們將其視為純粹的細胞週期失控（例如 :Cyclin E-CDK2 軸的補償性激活、Rb 基因的突變缺失等）。但最新的轉錄組與微環境證據表明，這場戰役的勝負，早已超越了單純的細胞分裂調控 。 解鎖「非常規路徑」的多維標靶協同治療 尖端研究證實，CDK4/6 抑制劑在阻斷細胞分裂之餘，更深度參與了誘導細胞衰老、調控自噬流、重塑細胞代謝以及激活腫瘤微環境（TME）的免疫監視等交叉網絡 。要克服抗藥，我們必須跳脫既有的細胞週期框架，針對以下兩大「非分裂相關機制」進行多靶點阻擊： 衰老與自噬的雙刃劍調控：從「凍結」到「清除」的跨越 CDK4/6 抑制劑能誘導癌細胞進入衰老狀態，但其伴隨分泌的衰老相關分泌表型（SASP）具有雙向的效應；藉由攜手自噬抑制劑或衰老溶解藥物（Senolytics），可以精準逆轉抗藥。   藥物誘導的細胞衰老（Cellular Senescence）就像是把癌細胞關進了「無期徒刑的牢房」。此時，這些外表肥大、溶酶體量激增的衰老癌細胞，會源源不絕地向外發送名為 SASP 的化學訊號（包含:多種細胞激素、趨化因子如 CCL5 等） 。這群被囚禁的癌細胞就像是「在牢房裡密謀的囚犯」，短期內可能招募巨噬細胞前來清除腫瘤（正面效應）；然而一旦長期滯留，SASP 就會轉變成腐蝕周邊微環境的惡性毒氣，反而刺激周邊血管的新生與成纖維細胞活化，助長癌細胞再度「越獄」並誘發遠端的轉移，這正是獲得性抗藥的潛在溫床 。   為了徹底拆除這顆定時炸彈，最新的臨床前研究採取了「一二拳組合（One-Two Punch）」策略。第一步，是使用 Abemaciclib 或 Palbociclib 將癌細胞逼入衰老與溶酶體功能紊亂的死角 ；第二步，合併使用衰老溶解藥物（如:B

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 在晚期乳癌的治療中，細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑（Cyclin-dependent kinase inhibitors, CDK4/6i）已成為標準療法，然而真實世界患者的年齡分布與臨床試驗之間存在著巨大鴻溝，直接影響預後評估。   在臨床診間裡，我們經常面臨一個棘手的抉擇：當一位年逾古稀、甚至高齡 80 歲以上的晚期乳癌患者坐在面前，我們能否直接套用那些大型第三期臨床試驗的數據來預測她的療效與整體生存時間(OS)呢？   荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性的晚期乳癌，佔了老年女性乳癌的絕大多數 。雖然我們熟知愛乳適（Palbociclib）、擊癌利Ribociclib）及 截癌寧（Abemaciclib）在樞紐試驗中展現出亮眼的無病惡化生存期與 OS 數據 ，但問題在於-真實世界中的病人，往往比臨床試驗裡的受試者來得更加年長且複雜 。   被排除在樞紐試驗之外的「真實世界」高齡群體 回顧性研究顯示，真實世界中接受 CDK4/6 抑制劑治療的患者，其發病年齡中位數顯著高於臨床試驗，這使得試驗結果的外在效度（External Validity）面臨嚴峻挑戰。 根據一項針對 1921 位芬蘭女性進行的藥物流行病學之全國性回顧性世代研究（Nation-wide Retrospective Cohort Study），引領我們重新審視臨床證據的外在效度。在該真實世界研究中，患者啟動 CDK4/6抑制劑治療的年齡中位數高達 66.9 歲 。對比當年 Palbociclib 樞紐試驗受試者的年齡中位數 61 歲、Ribociclib 的 62 歲，以及 Abemaciclib 的 59 歲，真實世界的患者足足年長了 5 至 8 歲 。該研究中，65 歲以上的患者佔了總體人口的 56.8%，其中 75-84 歲佔 19.0%，甚至有 1.7% 的患者大於或等於 85 歲 。而在傳統的臨床試驗中，75 歲以上的次群體分析往往因為人數過少，而無法推導出具備臨床統計學意義的結論 。   想像癌細胞是一輛在體內瘋狂飆速的「惡意跑車」，而細胞內的 Cyclin D–CDK4/6 複合物，就是這輛跑車的「油門」。當這組油門被過度踩踏時，它會將下游的視網膜母細胞瘤蛋白（Rb protein）進行磷酸化，就像解開了跑車的電子限速

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 晚期乳癌荷爾蒙治療的抗藥性困境與細胞週期的調控失衡 在全球女性惡性腫瘤中，乳癌的發病率與死亡率均高居前列，許多患者在確診時已處於晚期階段，且早期患者在接受標準化綜合治療後仍會面臨顯著的長期復發風險。針對荷爾蒙受體陽性（HR+）及人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉移性乳癌或晚期乳癌，臨床共識普遍推薦將 CDK4/6 抑制劑合併荷爾蒙治療作為一線及後續標準治療方案，以延長無疾病進展生存期（PFS）與總生存期（OS） 。   在正常生理狀態下，細胞增殖會受到多種細胞週期的調節蛋白質的嚴密調控，而在乳癌患者中，由各類信號通路的過度刺激所導致的 Cyclin D1 過度表達或 CCND1 基因擴增非常普遍，這不僅增強了腫瘤的侵襲性，更預示著不良的臨床預後與荷爾蒙治療抗藥性的發生 。   在我們日常的臨床腫瘤診療中，荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌始終是一塊難啃的骨頭。雖然荷爾蒙治療在很長一段時間內承擔了主要的抗腫瘤防線，但幾乎所有晚期患者最終都會因各類分子機制的交叉干擾，而步入荷爾蒙治療抗藥性的窘境。   近年來的細胞生物學的研究讓我們將目光鎖定在了細胞週期的經典模型（G0, G1, S, G2, M）上 。在乳癌增殖的調控中，G1 期向 S 期的過渡是其複製 DNA 並無限分裂的關鍵轉折點。當上游信號通路（如 :PI3K-Akt-mTOR 等）被異常激活，導致細胞內的 Cyclin D 蛋白（細胞週期蛋白 D）水平出現病理性的升高時，整個細胞週期的剎車系統便宣告失靈 。這種增殖失控不僅強化了腫瘤的侵襲能力，更是導致傳統荷爾蒙治療失效的底層禍因 。   Cyclin D-CDK4/6 軸的精準阻斷與醫學比喻 關鍵分子複合物的形成與 Retinoblastoma（RB）蛋白的磷酸化：D型的細胞週期蛋白（Cyclin D1, D2, D3）在有絲分裂刺激下會增加，並與細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）結合形成 Cyclin D-CDK4/6 的複合物，隨後對視網膜母細胞瘤（RB）抑癌蛋白進行磷酸化，進而促使其結構改變。未磷酸化的 RB 蛋白原本可以通過高度保守區域緊密結合且可以抑制 E2F的轉錄因子。但一旦RB 蛋白被磷酸化，RB 蛋白便會釋放出 E2F，進而激活下游靶基因與 Cyclin

局部進展期胃/食道胃結合部癌的生存瓶頸 當前西方與東方的局部進展期胃/食道胃結合部癌之標準治療已經逐漸轉向手術期前後給予化療收攏。 過去，西方國家在可切除胃癌及食道胃結合部腺癌（GEJ）的標準治療上存在著分歧，主要分為以 FLOT 方案（5-FU、Leucovorin、Oxaliplatin、Docetaxel）為代表手術期前後所給予的化療，以及基於 CROSS 方案的術前輔助之同步放化療。   然而，近年 ESOPEC 試驗的突破性數據徹底改變了這一格局。與術前放化療相比，手術期前後給予FLOT 化療方案確實可以顯著改善了患者的總體生存時間（OS，HR = 0.70）。與此同時，東方國家也正從傳統的「直接手術 + 術後輔助化學治療」模式，轉向以 RESOLVE 等研究為實證基礎的手術期前後給予或術前給予輔助化療（如:SOX 或 DOS化療方案），手術期前後給予治療已成為全球的共識。 儘管 FLOT 方案確立了標準，但局部晚期（尤其是第三期）患者的長期預後依然是不容樂觀，迫切需要引入新型的治療模式。 即使接受了足劑量的 FLOT化療方案與執行過的高質量的 R0 手術切除，多數第三期患者仍面臨極高的術後復發風險。在轉移性或晚期胃癌中，免疫檢查點抑制劑與化療的聯手已然穩坐一線治療寶座。這項成功促使腫瘤學界思考：能否將抗 PD-1/PD-L1的單株抗體推向更前線的治癒性階段？這正是手術前後、或是圍手術期免疫治療設計的初衷。   為什麼「術前輔助」免疫治療才是激活免疫的黃金期？ 給予術前輔助免疫治療的優勢，在於此時體內仍存在著完整的原發腫瘤作為「免疫軍校」，能夠最大化地啟動免疫效應。 這裡我們可以用一個生動的比喻來解釋這個複雜的免疫學機制，想像我們體內的 T 細胞是一群等待訓練的「特種士兵」，而原發腫瘤的部位就是一座設備齊全的「軍事敵營兼為新兵訓練學校」。   在術前的輔助治療階段，由於腫瘤依然完整地存在（醫學上稱之為in situ），這座訓練學校裡充滿了各式各樣的「敵軍特徵」-腫瘤特異性抗原（TSAs）。此時加入免疫檢查點抑制劑藥物（如: Durvalumab 或 Pembrolizumab），就如同向 T 細胞士兵發放了最新的「敵軍敵情情報與作戰手冊」，可以撕下來腫瘤的偽裝。T 細胞士兵們能夠在這座學校裡，面對大量、活生生的敵軍實體進行就地演練與精準識別。當演練完成後

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑在轉移性乳癌療效確切，但將其複製到早期乳癌之術後輔助治療時，四大臨床試驗卻出現了顯著的矛盾結果（Discordant results），且截至 2025、2026 年的最新數據仍未看到確切的整體生存期增加之益處。   過去幾年，細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6（CDK4/6）抑制劑在轉移性 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的表現可謂戰功彪炳，顯著延長了無疾病惡化生存期（PFS）與整體生存期（OS）。然而，當我們懷著「預防復發、追求治癒」的熱忱，將這項武器推向早期乳癌的術後輔助治療時，卻迎來了一場讓人困惑的羅生門 。   Palbociclib 主導的 PALLAS 與 PENELOPE-B 試驗相繼開出冷門，未能改善患者的侵襲性無病生存期（iDFS）；相反地，abemaciclib 的 monarchE 與 ribociclib 的 NATALEE 則達到了顯著的 iDFS 改善，並取得了法規監管機構的批准 。但在這些看似振奮人心的「陽性結果」背後，整體生存期的數據卻依然不成熟且未達顯著差異 。在絕大多數早期乳癌患者本就可被標準療法治癒的前提下，我們是否讓病人承擔了過多的毒性與財務毒殺（Financial toxicity）？   究竟是藥物特異性，還是臨床試驗的「包裝」？ 藥廠提出的機轉差異與給藥時程等事後解釋（Post-hoc explanations）缺乏強烈說服力，開放標籤（Open-label）設計所帶來的資訊審查上的偏誤（Informative censoring）和極高的治療中斷率，才是左右試驗結果的隱形之手。   面對這四個大型試驗的背道而馳，藥廠提出了許多「事後諸葛」的學術解釋（Post-hoc explanations），例如：abemaciclib 對於 CDK4 的選擇性更高，甚至能抑制 CDK9 ；或者連續給藥（Continuous dosing）比間歇給藥更能持續抑制細胞週期 。 但如果我們抽絲剝繭會發現，這些藥物在轉移性乳癌階段的網狀薈萃分析（Network meta-analyses）中發現，無論是 PFS 或 OS 的風險比（Hazard ratio）都驚人地相似，根本沒有展現出顯著的同類卓越性。而且，NATALEE 採用間歇性的給藥依然勝出，PENELOPE

乳癌各分子分型中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性亞型佔比高達七成，荷爾蒙治療抗藥仍是臨床主要挑戰，急需創新標靶方案優化患者預後。   儘管荷爾蒙治療治療長期以來是早期與晚期/轉移性乳癌（Metastatic Breast Cancer）的基石 ，但在臨床實踐中，原發性或繼發性抗藥（如 :ESR1、PIK3CA 通路突變）往往限制了其長期療效，導致疾病進展 。近年來，細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制劑的問世，徹底變革了這一治療版圖 。其中，作為一款高選擇性的標靶藥物， Abemaciclib無論是在高復發風險的早期乳癌之術後輔助治療中，還是在晚期一線及多線晚期乳癌的解救治療中，均展現出顯著的生存獲益 。   從「安全檢查哨」到「24小時不間斷的交通管制」 Abemaciclib具有獨特的生化活性，對 CDK4 的選擇性高於 CDK6，支持「持續性給藥」策略，從而實現對視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化的不間斷阻斷並誘導細胞凋亡。   在正常的細胞增殖中，G1 期向 S 期的過渡受到嚴密監控，而 CDK4/6-Cyclin D1 複合物正是驅動這一轉變的「關鍵引擎」，它負責將視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，進而釋放 E2F 轉錄因子，啟動 DNA 複製 。在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌中，這條通路往往過度活躍，導致腫瘤細胞瘋狂分裂 。 為了讓這項複雜的生化機制更易於理解，我們不妨將腫瘤細胞的增殖比喻為一輛在高速公路上超速疾馳的「失控跑車」，而 G1/S 期轉換節點就是進入核心城區的「核心檢查哨」。   高選擇性精準「鎖死」引擎：Abemaciclib在酶學抑製試驗中，對 CDK4/Cyclin D1 的選擇性高出 CDK6/Cyclin D3 達 14 倍 。CDK4 是驅動固體腫瘤分裂的「核心引擎」，而 CDK6 則主要參與骨髓造血細胞的發育 。其他 CDK4/6 抑制劑（如:palbociclib、ribociclib）由於對 CDK6 的抑制較強，就像在攔截跑車的同時，也誤傷了骨髓造血的「交通系統」，因此必須實施「吃藥三週、停一週」的間歇性給藥策略，以留出骨髓恢復的時間 。相反地，Abemaciclib憑藉其高度的 CDK4 選擇性，對骨髓耐受性更佳，因而能採取「持續性給藥（Continuous Dosing）」策略 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 跨越荷爾蒙治療抗藥的鴻溝 荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）晚期乳癌的標準一線治療正面臨優化抉擇，如何克服原發性與繼發性荷爾蒙治療抗藥（Endocrine resistance）是提升病患整體生存率的關鍵 。   在所有女性惡性腫瘤中，乳癌的發病率高居首位，其中荷爾蒙受體陽性/HER2(人類表皮生長因子受體2) 陰性亞型約占全體病例的 70% 。針對這類無內臟危象（Visceral crisis）的轉移性乳癌患者，傳統的一線治療以荷爾蒙治療為主 。然而，臨床上高達 20% 的患者存在原發性抗藥，另有 30% 至 40% 的患者會在治療過程中產生繼發性抗藥 。   在過往的臨床實踐中，面對腫瘤負荷較大、需要迅速控制病情的非內臟危象患者，由於傳統荷爾蒙治療治療起效較慢，臨床醫師經常會傾向先給予一劑「短療程化療（Short course chemotherapy）」作為誘導（Induction therapy），待病情穩定後再轉為維持治療-荷爾蒙治療 。然而，這種「化療先行」的策略，是否真的能轉化為患者的生存益處？近年來，隨著細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6（CDK4/6）抑制劑的問世，這個問題有了重新評估的必要性 。   CDK4/6 抑制劑的精準控速與「細胞剎車」比喻 CDK4/6 抑制劑（如 Palbociclib）與荷爾蒙治療治療具備有協同效應（Synergy），能通過抑制 D-cyclin-CDK4/6 複合物來阻斷細胞週期由 G1 期向 S 期推進，精準逆轉荷爾蒙治療抗藥性 。