台湾大健康 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

腸道菌群在乳癌發生發展之免疫系統的調節上有何影響?

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血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師乳癌最初被認為是一種非免疫原性腫瘤，且大多數乳癌是免疫檢查點抑制劑藥物著墨不多的癌症。然而，最近的研究發現，與免疫系統相關的基因有表達時，和原發性腫瘤中具備有浸潤的免疫細胞之存在，會有更好的臨床結果。這項觀察出現在HER2陽性和三陰性乳癌，這些都最具侵襲性的乳癌亞型。並且細胞毒殺性T細胞的CD8 + T細胞(可以直接殺死癌細胞)的存在，會與更好的預後相關。相較之下，FOXP3+ CD4+ 的調節性 T 細胞主要是發揮免疫抑制的作用，調節性 T 細胞的存在與不良預後有關。在乳癌中，調節性 T 細胞的百分比隨著疾病的分期而增加。對於侵襲性癌症的患者來說，FOXP3+調節性 T 細胞的數量高預示著無復發生存期和總存活期較短，也就是存在具有免疫抑制特性的調節性 T 細胞，會促進癌細胞的免疫逃脫和癌症進展。生長中的腫瘤如何刺激調節性 T 細胞的增殖和分化的機制尚不清楚，但癌細胞產生的前列腺素E2 和腫瘤相關巨噬細胞(TAM)產生的細胞激素CCL22 ，可以作為這些細胞的趨化劑和分化劑。而腸道菌叢中某些特定細菌豐度的增加或減少，可能會增加調節性 T 細胞的產生，或是減少致病性 T 細胞的分化，從而可能預防發炎性疾病。例如，表達 FOXP3 轉錄因子的調節性 T 細胞，在調節共生微生物群的免疫反應中起著至關重要的作用，而這些細菌產生的代謝物可以調控調節性 T 細胞的周轉。此外，一些腸道菌群的代謝物，如:丁酸和丙酸，已被證明透過調節大腸之調節性 T 細胞，來發揮強大的抗發炎作用。在另一項研究發現在乳癌患者中，屬於 IgA+ 和 IgA- 腸道菌群之間有顯著的非雌激素依賴性的關聯。當比較乳癌患者具有 IgA+ 和 IgA- 微生物群時，發現那些呈現 IgA+ 的乳癌患者其糞便微生物群豐富度和 α 多樣性，明顯低於具有 IgA- 微生物群的乳癌患者。對照組和停經後乳癌女性中，IgA+ 和IgA- 腸道菌叢中雌激素獨立的關聯性有顯著差異，這表明腸道菌群可以透過改變代謝、雌激素的循環和免疫途徑來影響乳癌發生的風險[。

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搭配個人化腸道益生菌有助減緩癌症治療副作用

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血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師當前的癌症治療方法主要包括:手術切除、放射治療、化學治療和免疫治療，以上療法在努力延展患者生存期的同時，往往伴隨有多種副作用。而腸道微生物在人體健康和疾病的發生發展中扮演了重要的角色，參與了宿主近乎所有的生理生化的過程。個人化腸道益生菌具有預防疾病、增強免疫力等作用，個人化腸道益生菌可以專一性地、量身裁製式地去強化自身抗癌能力，且能夠改善癌症治療副作用，實現精準醫療的目的。癌症是目前全世界一個主要的死因，對癌症患者和社會造成巨大的負擔。當前癌症治療主要有四種方式：手術治療、放射治療、化學治療和免疫治療，但治療過程中往往伴隨多種副作用（例如白血球減少、腹瀉、感染、嘔吐、黏膜炎等），會為患者帶來痛苦，因此，尋找更合適的防治措施，儘量減少免疫治療帶來的副作用，提升患者的生活品質。人體的腸道至少含有500種細菌，居住在腸道的這些微生物可以透過參與多種生物化學反應，對於宿主產生一系列有益的效應，主要包括：為宿主提供能量、合成多種營養素，並產生多種水解酶；透過自身抗原的呈遞，調節宿主的免疫力；通過生態競爭作用，減少有害菌的定植和繁殖；影響宿主細胞的增殖與血管新生；調節腸道內分泌功能、神經傳導物質及神經信號的傳導；影響骨質密度；參與膽鹽、藥物以及毒素的代謝。腸道菌群與神經系統的疾病、代謝性疾病、自身免疫病、炎性疾病及心血管疾病、過敏與情緒睡眠有密切關係。如同其他生態系統一樣，腸道微生態具有自我調節的能力，但超出限度時，會引發腸道菌群的微生態失調，這可能會造成腸道內環境、乃至整個機體內之穩定狀態出現紊亂，繼而誘導出疾病（包括癌症）的發生發展。而腸道菌群的失調會誘發致癌微生物的感染（例如幽門螺桿菌）、影響細胞基因組的穩定性、干擾細胞死亡和增殖信號的傳導，以促進正常細胞向永生細胞轉化，誘發癌變。益生菌對癌症治療副作用的改善效果根據世界衛生組織（WHO）定義： “益生菌是一種或一系列組成明確的且有益於宿主的活性微生物，當攝入一定量後，能夠為宿主帶來有益作用”。但每個人需要攝取甚麼益生菌，其實是完全不同的。所以個人化腸道益生菌，除了可以透過調節宿主自己局部以及全身的免疫功能，還可以因此調節腸道菌群的平衡，以達到促進營養物質吸收、抑制致病菌的定植、改善腸道的微生態和穩定腸道環境的平衡。所以個人化腸道益生菌能夠改善

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搭配個人化腸道益生菌可否促進CIK細胞療法的抗癌效果?

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血液腫瘤科陳駿逸醫師腸道益生菌能夠轉化人體無法直接利用的植物纖維素和多醣，進而影響消化、吸收、代謝和免疫等生理功能，且腸道益生菌與代謝疾病（例如肥胖、第2型糖尿病、脂肪肝）、消化系統疾病、過敏與自體免疫疾病、癌症、神經退化性疾病與憂鬱症等息息相關。於是，使用個人化腸道益生菌，可以正確且積極地調整腸道微生物相的多樣性，以及調整各菌種間的比例，來促進抗癌免疫力。 CIK(細胞激素誘導殺手)細胞是透過擴增週邊血液中的單核細胞產生，進而讓其具有天然的T 細胞受體(TCR)和自然殺手細胞的受體 (NKR)，可以進行癌症識別功能的 T 細胞混合物。 CIK細胞療法已用於實體瘤和血液癌症。然而搭配個人化益生菌的使用，可否促進CIK細胞療法的抗癌效果? 例如: 腸道益生菌中的丁酸梭菌，許多人可能都搞不清楚這是甚麼；但如果改稱其為”妙利散”，相信有許多人都知道。這是一支早在 1933 年由日本研發出的益生菌，其菌株命名為 CBM588。這支益生菌除了平時可用作維護腸道菌相健康以外，由於其對於抗生素有良好的耐受性，可以預防或緩解因為抗生素治療所引發的腹瀉問題。另外，近來腦腸軸的觀念大行其道，臨床研究也發現丁酸梭菌與抗憂鬱藥物一同服用時，能夠有效緩解憂鬱症狀。更令人驚奇的是，同時使用丁酸梭菌可以大幅增加免疫檢查點抑制劑的反應率。在 Nature Medicine 發表的臨床一期報告顯示，在腎臟癌4期的病人中，如果單獨使用免疫檢查點抑制劑，腫瘤治療的反應率大約為 20%，符合一般的預期。但如果同時使用免疫檢查點抑制劑加上口服腸道益生菌中的丁酸梭菌，能夠大幅地增加治療反應率至大約 6成以上。發表在2024年International Journal of Biological Sciences醫學期刊上的一篇研究，致力於探討腸道益生菌搭配CIK細胞治療，能否強化CIK細胞之抑制大腸直腸癌細胞發生腹膜癌轉移和肝轉移的抗癌能力。該研究使用裸鼠之腸癌轉移腹膜癌變和腸癌肝轉移的平台，證明益生菌搭配CIK細胞治療，可以相較於單純只用一種CIK細胞或腸道益生菌療法，更為減少大腸直腸癌細胞發生腹膜轉移和肝轉移的出現。也就是倘若CIK細胞療法，可以搭配個人化腸道益生菌(經過自動化微流體生物晶片之嚴謹平台分析後，所客製化出的益生菌)，可否更顯著地抑制大腸直腸癌細胞的生長、增

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CIK(細胞激素誘導殺手細胞）療法在大腸直腸癌中的臨床應用

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細胞激素誘導殺手細胞

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大腸直腸癌患者接受化療與免疫細胞之聯合治療療效的統合分析

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血液腫瘤科陳駿逸醫師大腸直腸癌是全球第三大最常被診斷出來的癌症。然而，25%患者屬於轉移性疾病，而患者的五年存活率僅為 10%。近年來，人們對癌症免疫療法有了突破性的進展，它具有控制轉移性疾病、延長疾病復發時間的潛力。用於前列腺癌的Sipuleucel-T（Provenge、Dendreon），是首個自體治療性的疫苗，於 2010 年春季被美國FDA核准用於治療患有無症狀或症狀輕微的去勢抵抗性轉移性前列腺癌的男性。而針對大腸直腸癌患者的II 型癌胚抗原負載的樹突細胞(DC)疫苗試驗正在進行中（www.clinicaltrial.gov id：NCT 01219348）。樹突細胞是一種有效地抗原呈現的獨特之免疫細胞子集，於 1973 年首次描述了它們。史坦曼也因為發現樹突狀細胞及其在適應性免疫中的作用，而獲得 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎。細胞激素誘導殺手（CIK）細胞是非主要組織相容性複合體所限制的 CD3+CD56+ T 細胞， Schmidt Wolf 等人首先將它們描述為具有顯著的增殖能力，並且比淋巴激素激活的殺手(LAK)細胞，在抗癌細胞溶解活性方面具有更好的優勢。免疫細胞療法用於治療癌症，研究者對於醫學大數據中的MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、萬方資料庫、中國科技期刊資料庫和中國期刊網等來源的已發表論文進行了系統性回顧。已發布的數據由兩位作者使用預先定義的資料庫模板獨立提取。也評估了單篇論文的數據品質。比較單獨化療、與化療合併CIK/樹突狀細胞(DC) 合併治療（簡稱為DC-CIK療法）、之免疫治療的效果。使用隨機或固定效應模型的資料進行總結分析。

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細胞激素誘導殺手細胞（CIK）療法在大腸直腸癌患者中的應用

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血液腫瘤科陳駿逸醫師來自2023年醫學期刊J Immunother Cancer上的一篇薈萃分析之研究報告，該篇研究之數據庫是來自共70 項的臨床研究，共有 6743 名患者的數據。指出細胞激素誘導殺手細胞（CIK）療法搭配標準大腸癌之治療，在大腸直腸癌患者的成績，會相較於只使用標準大腸癌之治療，有明顯的存活率的提升（HR=0.59）、疾病控制率的提升（HR=0.55）和治療有效反應的增加，顯示出CIK細胞療法搭配標準大腸癌之治療，呈現出一定程度的協同加強之效應，但有趣的是，並不會因此增加標準大腸癌之治療毒性，甚至可以減少化療與免疫治療的副作用。如果依照臨床試驗的規劃（隨機與非隨機研究設計）、大腸直腸癌疾病分期（第1~3期與4期）、CIK療法與CIK/樹突狀細胞(DC) 合併治療（簡稱為DC-CIK療法）、細胞治療給予的時機（同時搭配標準大腸癌之治療、或於標準大腸癌治療之前或後的搭配使用），分析結果發現，在任何亞組的分析中，CIK 細胞治療會對接受標準大腸癌之治療病人，帶來臨床上堪稱穩健的的幫助。此外，與單獨使用 CIK 治療相比，CIK合併樹突狀細胞之DC-CIK療法，並不會比單獨CIK治療，帶給病患有更多的幫助，筆者推測可能是因為單獨CIK治療，其實是還搭配了標準大腸癌之治療。所以本項薈萃研究之分析的結論為:與標準大腸癌治療相比，於此之上再搭配CIK 細胞療法的患者，會有有更好的治療成績，且部會讓所接受的標準大腸癌治療之毒性增加，CIK 細胞治療可以說是值得大腸癌患者選擇的輔助治療。

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神經內分泌腫瘤治療新曙光肽受體-放射性核素治療(PRRT) 鎦癌平(LUTATHERA)可治療胃腸胰臟神經內分泌腫瘤

血液腫瘤科陳駿逸醫師含有lutetium Lu-177 dotatate 成分的藥品，也稱為鎦-177 標靶核種治療，目前台灣上市的商品名稱鎦癌平(LUTATHERA)，目前核准可以用於治療成人無法手術切除或轉移性之胃腸胰臟神經內分泌腫瘤，並建議用於腫瘤分化成度良好（G1 及 G2）、經體抑素類似物(例如:Sandostatin LAR)治療後疾病仍持續惡化、但需要確認其體抑素受體（somatostatin receptor）為陽性。也就LUTATHERA在台灣是核准用於治療罹患無法手術切除或轉移性、持續惡化、分化明確 (G1 和 G2) 且帶有體抑素受體的胃腸胰神經內分泌腫瘤 (GEP-NET) (包括前腸、中腸、後腸神經內分泌腫瘤) 成人患者。 Lutathera是一种放射性同位素藥物，透過與一種稱為生長激素抑制素受體的細胞結合而起作用，該生長抑素受體可能存在於神經內分泌腫瘤上。與受體結合後，藥物進入神經內分泌腫瘤的細胞，通過輻射對腫瘤細胞造成損傷。該項適應症是根據一項隨機臨床試驗中，229例患有晚期生長抑素受體陽性GEP-NET的患者。試驗中的患者聯合使用Lutathera和octreotide(奧曲肽)或者單獨服用octreotide。合併使用Lutathera和octreotide的患者與單獨使用octreotide的患者相比，存活時間更長。這意味著接受Lutathera和octreotide治療的患者，會比單獨接受octreotide治療的患者的腫瘤生長或病人死亡的風險較低。另一項研究基於來自體抑素受體受體陽性神經內分泌的腫瘤，共計有1214名患者的資料，包括GEP-NETS，他們接受了Lutathera治療。在360名GEP-NET患者中，有16％的患者報告完全或部分腫瘤縮小。 Lutathera的常見副作用包括白血球減少（淋巴細胞減少症），肝功能異常，嘔吐，噁心，高血糖和低鉀血症，某些血液或骨髓癌（繼發性骨髓增生異常綜合徵和白血病）的發展，腎損傷（腎毒性），體內荷爾水平異常和不孕症。 Lutathera可能會對發育中的胎兒造成傷害; 應該告知女性對胎兒的潛在風險，並採取有效的避孕措施。使用Lutathera的患者接受輻射。其他患者、醫護人員和家庭成員受到的輻射應根據輻射安全規範加以限制。而跨領域團隊 (MDT

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搭配溫開水服用有助於消除瑞倍適後口苦的副作用

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這幾年來很流行的瘦瘦針，你知道嗎?藥廠終於克服原本瘦瘦針(善纖達)成分的Semaglutide蛋白質類藥品無法口服吸收的問題，而合成出第一個GLP-1受體制效劑的口服用藥瑞倍適(Rybelsus®)。瑞倍適是一種精心設計的藥物，具有特殊的包衣，主要成分是Semaglutide，屬於GLP-1受體制效劑，機轉作用為促進胰島素分泌，因而降低血糖，也可以延緩胃排空作用，維持飽足感與降低食慾。所以第 2 型糖尿病患者也可以使用。瑞倍適不僅可以處理第二型糖尿病控制不佳，也可以減少使用糖尿病用藥期間而導致體重增加等相關問題，這對於不敢打針的糖尿病患者，在服用口服降血糖用藥，卻有體重增加的困擾是很大的福音。也因為這樣的藥物優點，藥廠在2019年於美國FDA核准可以使用於減重，成為第一個降血糖藥品不僅用在血糖控制，也可以使用在減重的口服藥物。在台灣，瑞倍適於2022年核准上市，目前於減重部分並無健保給付，只能請醫師自費開立處方使用。而且瑞倍適服用後，部分使者會在口服後抱怨其味道苦澀、嘴巴會整天有苦味的感覺。面對這一問題，可以考慮建議患者搭配溫開水服用瑞倍適。溫開水會建議度46.0°C~52.0°C之間，經過個案包告的分析，此舉可以讓部分患者因此在口服瑞倍適後沒有感覺到苦味。過去，也有案例發生口服瑞倍適後，使用者會抱怨伴隨的是嘴巴有苦味，雖然在某些情況下甚至導致停藥的情況。但有此困擾者，經常會害怕瘦瘦針所帶來扎針疼痛和生活會受到限制，造成這些患者並不想從口服瑞倍適的狀態，因為口苦而轉為靜脈注射GLP-1 RA瘦瘦針，但是要如何克服這個口苦的副作用呢? 然而在糖尿病藥物中，acarbose、 voglibose、 nateglinide與 metformin，都有案例報告會出現味覺障礙的副作用。根據口服瑞倍適的問卷追蹤研究發現，服用後會出現口腔感覺異常的發生頻率少於1%；因此，口苦是一種罕見的不良反應。至於口服瑞倍適為什麼會產生口苦的詳細機制尚未清晰。但已經有個案研究報告指出有四名糖尿病患者口服瑞倍適後，抱怨有口苦味的副作用。至於為何搭配溫開水服用瑞倍適錠會緩解口苦的感覺呢?

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從抗發炎與降三高的觀點談如何預防癌症的復發?

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毋庸置疑，中國快速的「軍事崛起」，已經威脅國際社會及區域安全，相對的臺海局勢亦日益趨於緊張，面對此一狀況，台灣現階段的國防戰略目標之一就是預防戰爭。我們必須更加提高警覺，充實國防，做好自我防衛準備，以免兩岸軍力持續失衡造成的威脅與危機更加擴大；此外積極與對岸交流、開啟對話管道、加強區域安全合作，也是重要的策略。至於如何預防癌症的復發呢?且癌友經常會有慢性發炎、體重過重(肥胖)的問題，以及高血脂、高血糖、高血壓、甚至代謝症候群同時存在，陳駿逸醫師將透過知癌抗癌翻轉人生”小學堂第112集至第119集，共8集的節目跟各位介紹從抗發炎與降三高的觀點談如何預防癌症的復發? 其中會討論慢性發炎以及高血脂、高血糖、肥胖甚至代謝症候群的存在，為何會同時引起癌症復發風險的增加? 例如: 肥胖的乳癌患者，其癌症治療的效果會明顯較低。是因為肥胖的乳癌患者會讓手術、放療和化療發生更多相關的併發症；此外其全身化療的效果也較差，荷爾蒙治療對肥胖女性的效果較差。與正常體重的女性相比，肥胖女性接受乳房重建的可能性較小，而接受手術的女性會經歷更多的手術併發症。與正常體重女性相比，肥胖患者局部復發的風險更高。而運動、減重和減少久坐，卻可以有效地降低癌症的復發。癌友因癌症的出現，以及癌症的治療、與後續的身體變化，導致他們罹患心血管疾病、腦中風的風險大為增加。所以，當有慢性發炎、體重過重(肥胖)的問題，以及高血脂、高血糖、高血壓、甚至代謝症候群同時存在，更需要積極面對與處置，而且處理這些代謝相關的問題，還可以一箭雙雕，順便降低癌症的復發。至於道理為何，請大家細心觀看本節目。包括SGLT2抑制劑、Metformin與降血脂的Statin類藥物、omeg 3多元不飽和脂肪酸、高濃度EPA(純魚油)，是如何在處理慢性發炎、體重過重(肥胖)的問題，以及高血脂、高血糖、高血壓、甚至代謝症候群的同時，預防癌症的復發？

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