免疫細胞治療

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   一項單中心研究，發現轉移性腎細胞癌患者接受自體細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療免免疫檢查點抑制劑合併治療，腫瘤的完全緩解率會比較高。研究成果發表於Front Immunol. 2022 Jan 4;12:779248.。   該項單中心研究之背景與目的: 由於腎細胞癌具有獨特的生物特性，所以對放射治療、化療等傳統非手術治療反應不佳。腎細胞癌化療的總體有效率不足5%-6%，放療的療效也不好。在過去腎細胞癌以IL-2和IFN-α為基礎的免疫治療是主要的輔助治療，儘管在過去20年中IL-2和IFN-α被推薦為第一線治療，但它們幾乎無法提高存活率；免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab，可用於中度至高度復發風險的透明細胞腎細胞癌於手術後，作為輔助治療用以降低疾病復發的風險。 該藥物是免疫療法的一種，通過增強人體免疫系統來攻擊癌細胞，並已被證實能顯著延長無疾病生存期。而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療則被用於治療轉移性腎細胞癌的治療。   而CheckMate 025 臨床試驗之結果確立了免疫檢查點抑制劑藥物nivoluamb在轉移性腎細胞癌的第二線治療中的地位，客觀治療反應率為 25%，腫瘤完全緩解率僅為 1%。因此， PD-1免疫檢查點抑制劑藥物在轉移性腎細胞癌的第二線治療的療效有待進一步提高。本研究目的在探討PD-1免疫檢查點抑制劑藥物合併CIK免疫細胞，在治療治療難治性之轉移性腎細胞癌的第二線治療的臨床療效和安全性。   細胞激素誘導的殺傷 (CIK) 免疫細胞表現出非主要組織相容性複合體 (MHC) 限制性的抗腫瘤活性。研究報告指出，過繼性 CIK 細胞療法對轉移性腎細胞癌治療的安全有效，客觀治療反應率為 15%–50%。CIK 細胞輸注於人體後，可以選擇性地浸潤腫瘤，產生局部發炎的腫瘤微環境，並增強抗 PD-1 免疫檢查點抑制劑藥物的療效，抗 PD-1免疫檢查點抑制劑藥物可以破壞腫瘤微環境的免疫抑制訊號、並活化 T 細胞。抗 PD-1搭配抗 CTLA-4 免疫檢查點抑制劑藥物的共同誘導則可透已過促進樹突狀細胞與CIK 細胞的增殖、分化和早期活化，以及調節癌細胞系中免疫刺激細胞激素的分泌，藉此提高樹突細胞 –CIK 細胞的抗腫瘤活性。     另一項研究發現，免疫檢查點抑制與 CIK 細胞的結合可以增加干擾素-γ

使用自體免疫細胞之細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）1項治療轉移性腎癌的隨機研究 血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   使用自體免疫細胞之細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）治療轉移性腎癌的一項隨機研究，成果發表於Clin Cancer Res (2012) 18 (6): 1751–1759.   該隨機臨床試驗之研究目的如下： 自體免疫細胞之細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）的治療模式對腎細胞癌 (RCC) 的治療效果，本前瞻性隨機隨機臨床試驗之研究目的在評估自體免疫細胞之細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）的治療模式對轉移性腎透明細胞癌患者的療效。   該隨機臨床試驗之實驗設計： 從 2005 年 6 月至 2008 年 6 月，共有148 位轉移性腎癌(病理型態為透明細胞)患者，隨機分配接受自體 CIK 細胞免疫治療（第 1 組為自體免疫細胞治療組， 74位）；或介白素-2合併干擾素-α-2a 治療（第 2 組為細胞激素治療組，也有74位）。該隨機臨床試驗之主要研究終點為總體存活期 (OS)，次要研究終點為無疾病惡化存活期 (PFS)，以 Kaplan-Meier 分析和 Cox 比例風險模型評估治療的風險比。 試驗和治療總結。 CR，腫瘤完全緩解；PR，部分緩解；SD，病情呈現穩定。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   晚期腎細胞癌進行過繼細胞免疫治療的療效、安全性及臨床前景：系統性回顧與統合分析結果發表於2025年的Critical Reviews in Oncology/Hematology 期刊上，該研究名為 Efficacy, safety, and clinical landscape of adoptive cell immunotherapy in advanced renal cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis。   腎癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，在男性中排名第六，在女性中排名第七。2025 年，美國預計將診斷出 80,980 例新腎癌病例，其中腎癌 (RCC) 約佔 90%。從組織學角度來看，腎癌分為透明細胞型（占比75-80%）、乳頭狀型（10-15%）和嫌色細胞型（5%）。腎癌之預後取決於臨床分期。早期患者通常術後預後良好，而晚期患者進展迅速、存活率低且復發風險高。   儘管影像診斷技術不斷發展，但仍有近三分之一的腎癌患者在確診時已為局部晚期或轉移性階段。診斷時機的差異直接影響治療的決策：局部性腎細胞癌的標準治療方案是部分或根治性腎切除術，而轉移性腎細胞癌則需要全身治療，包括一線的雙免疫療法或免疫療法聯合標靶藥物 。   過繼性細胞免疫療法 (簡稱ACI) 被認為是最有前景的癌症治療方法之一，它透過提取、改造和回輸自體或同種異體的免疫細胞來增強免疫功能或提高免疫細胞的特異性和持久性。 ACI 中使用的細胞範圍已擴大到包括各種表型和功能，例如:淋巴激素激活的殺手(LAK) 細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL)、細胞激素誘導的殺手 (CIK) 細胞、T 細胞受體 (TCR) 工程化 T 細胞、嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞和樹突細胞疫苗。然而，ACI 治療腎細胞癌的療效仍有些爭議。一些研究報告了令人鼓舞的長期存活益處。接受樹突細胞疫苗治療的 30 例轉移性腎細胞癌患者的中位存活期延長至 21 個月。然而，Bleumer 等人報告稱，對於患有進行性、細胞激素抵抗性之轉移性腎細胞癌的患者，使用 CA9 肽脈衝成熟之樹突細胞疫苗治療未見臨床反應 (Bleumer 等人，2007)。     因此，發表於2025年的Critical Reviews

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   細胞激素誘導的殺手細胞(Cytokine-Induced Killer Cells/CIK)之免疫細胞治療是將週邊血液之單核細胞與干擾素-γ (INF-γ) 抗 CD3 單株抗體 (抗 CD3) 和介白素-2 (IL-2) 按照特定的時間方案培養而產生的。細胞激素 INF-γ 和 IL-2 對免疫細胞的細胞抗癌活性至關重要，而抗 CD3單株抗體則會向 T 細胞提供促進有絲分裂的訊號，進而促進其增殖。   這些 CIK 細胞中的大多數 (高達87%) 為 CD3 陽性，CD4的T 細胞占比為37.4% 或 CD8的T 細胞占比為64.2%。   CIK 免疫細胞的製備:在第 0 天添加的 IFN-γ 可以活化單核細胞，並透過介白素-12 (IL-12) 和 CD58 (LFA-3) 向 T 細胞提供關鍵的訊號，從而擴增 CD56陽性的免疫細胞。待培養 14 天后，37.7% 的細胞為 CD3+CD8+CD56+。這些細胞稱為自然殺手T細胞（NK-T細胞），是CIK細胞群中細胞毒殺作用最強的細胞類型。   有趣的是，這些CD3+CD56+雙陽性CD8+T細胞並非來自起始培養物中稀有的CD3+CD56+細胞，而是來自增殖中的CD3+CD8+CD56-的T細胞。它們的細胞毒殺性並不會受主要組織相容性複合體（MHC）所限制，能夠裂解多種實體癌症和血液腫瘤。對癌細胞的裂解並非透過FasL所介導，而是透過穿孔素的釋放來達成。   CIK細胞的細胞毒殺性主要依賴於NKG2D的辨識和訊號傳導。多項研究顯示NKG2D的配體（例如MICA、MICB、ULBP 1-4）在實體癌症和血液腫瘤中均有表現。在這裡，一個重要因素是在培養過程中添加高劑量的IL-2，因為它對NKG2D銜接蛋白之DAP10的表達是至關重要的；但若只是用低濃度IL-2去活化T細胞NKG2D的表達上調，但卻沒有刺激DAP10的表達，如此會無法進行癌細胞的溶解。   總而言之，CIK細胞是非常有效的細胞毒殺作用的免疫細胞，在癌症領域具有巨大的治療潛力。這些細胞的優點在於即使在低細胞的數量下也具有高細胞毒性、高增殖率、非MHC限制性的細胞毒殺性以及對於多重抗藥性之癌細胞珠仍然具有抗癌的活性。CIK細胞免疫療法雖然難以徹底地清除癌症，但其抗腫瘤作用溫和且持久，且療效顯著。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     細胞激素誘導殺手細胞（Cytokine-induced killer cell, CIK）已經被許多臨床研究證明是一種有效的癌症免疫細胞治療的方法。有研究者開發了一種新的方法，透過聯合IL-2和IL-15細胞激素去誘導和擴增CIK細胞，具研究指出該CIK免疫細胞治療對肺癌具有增強的抗腫瘤作用。   腎細胞癌 (Renal cell carcinoma. RCC)，通常對於放射線治療和化學治療的療效不佳，反而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療發揮了重要作用。在一項研究中，進一步評估了這種增強型的CIK細胞對腎癌的抗腫瘤作用。透過IL-2合併IL-15細胞激素所誘導培養增強型的CIK細胞，以流式細胞儀進行確定。利用HEK-293和ACHN細胞株進行體外驗證了CIK細胞的抗腫瘤活性，並採用ACHN腫瘤異種移植的模型進行體內研究。此外，該項研究也研究了IFN-γ、顆粒酶B、TNF-α、穿孔素等細胞激素的分泌情形以及局部微結構的變化。隨後，本項研究研究收錄了20位腎細胞癌患者，其中有11位患者被隨機分為自體細胞的CIK治療組進行臨床研究。     該項研究結果顯示，增強型的CIK細胞在體外（HEK-293、ACHN細胞株）及體內試驗中，均顯示其對腎細胞癌有較好的抗種瘤效果。在該項研究中，腎癌患者接受了增強型CIK免疫細胞治療後其總體存活時間會有所延長。該項臨床前和臨床研究首次證實了CIK免疫細胞治療確實可以作為腎細胞癌手術治療後的有效輔助療法。 該項研究結果顯示免疫細胞治療組與對照組患者預後。採用logRank檢定比較治療組與對照組之間的差異。 (a)以Kaplan-Meier分析計算出了疾病無惡化存活期(簡稱PFS)和 (b) 總體存活時間(簡稱OS)。 (c)腎細胞癌患者接受CIK細胞治療後，肺轉移灶的電腦斷層掃描影像之代表案例。病例1：手術後追蹤初期即出現肺轉移的腎細胞癌患者，接受CIK細胞治療後，在60個月的追蹤期間，肺轉移病灶進展緩慢，未見更多轉移病灶。 病例2：追蹤初期即出現肺轉移的腎細胞癌患者，追蹤18個月後肺轉移未見明顯的進展。      

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   腎細胞癌是成人腎臟最常見的惡性腫瘤，也是泌尿系統第三大常見惡性腫瘤，佔所有癌症的 2% 以上。 2018 年，全球腎細胞癌新診斷病例估計有403,262 例，導致每年超過 175,000 人死亡。腎細胞癌通常要手術切除，包括腎臟部分切除術和根治性腎切除術，這是局限性腎細胞癌的黃金標準治療方法。然而，高達3成的腎細胞癌病例在新確診之時已經發生了遠端的轉移。此外，腎細胞癌的手術後 3 年內局部復發率接近3成。   由於腎細胞癌具有獨特的生物特性，所以對放射治療、化療等傳統非手術治療反應不佳。腎細胞癌化療的總體有效率不足5%-6%，放療的療效也不好。在過去腎細胞癌以IL-2和IFN-α為基礎的免疫治療是主要的輔助治療，儘管在過去20年中IL-2和IFN-α被推薦為第一線治療，但它們幾乎無法提高存活率；免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab，可用於中度至高度復發風險的透明細胞腎細胞癌於手術後，作為輔助治療用以降低疾病復發的風險。 該藥物是免疫療法的一種，通過增強人體免疫系統來攻擊癌細胞，並已被證實能顯著延長無疾病生存期。而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療則被用於治療轉移性腎細胞癌的治療。   本次就發表於Clin Dev Immunol. 2012 Nov 6;2012:473245.的關於CIK細胞治療癌症相關的臨床研究，聚焦於轉移性腎細胞癌的部分。   Schmidt-Wolf及其同事於1999年進行了人類史上第一次將自體的CIK細胞用於癌症治療的臨床研究。在該研究中，自體CIK細胞轉染了IL-2基因，並重新輸注到受試者體內，包括1例腎癌患者、7例大腸直腸癌患者和2例淋巴瘤患者。受試者入組時，最後一次常規治療已經超過了28天。研究的治療方案包括一個療程進行5次的CIK細胞輸注，三週後，進行第二個療程，每療程進行5次的CIK細胞輸注。(參考文獻:Phase I clinical study applying autologous immunological effector cells transfected with the interleukin-2 gene in patients with metastatic renal cancer, colorectal cancer and lymphoma. Britis