手術治療

2025042906 1

基因轉位腎細胞癌的未來展望

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師       小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor,簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構,並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌,會造成體細胞染色體轉位,進而引起腎癌,所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型,約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。轉錄因子 E3 (TFE3) 位於 X 染色體的 Xp11 處,其特徵是涉及 XP11 基因座 1出現染色體的重排。此亞型以前稱為 Xp11.2 轉位的腎細胞癌,是 MiT 家族中基因轉位的腎細胞癌中最常見的亞型。儘管轉錄因子 E3 (TFE3) 基因重排的腎細胞癌在兒童和年輕人中最為常見,據估計, TFE3基因重排的腎細胞癌約佔了兒童腎細胞癌病例的三分之一,佔 45 歲或以下腎細胞癌患者病例的 15%,估計大約佔了成人腎細胞癌病例的 4%,但其在老年人中的發生率正在增加。   而MiTF的基因家族中另一個成員,TFEB 轉位之腎細胞癌就不如 TFE3轉位之腎細胞癌常見,且涉及到 6p21 染色體。組織學上,TFEB 基因融合性之腎細胞癌,通常呈現雙相微觀結構,其特徵是大的、上皮樣細胞,具有透明和嗜酸性細胞質(類似透明細胞腎細胞癌)和小的、嗜酸性細胞,其細胞核深染,形成玫瑰花結狀結構。   而 MITF 腎細胞癌是由遺傳基因突變引起的,由於這些變化而發展的腎細胞癌則被稱為 MITF 基因家族易位的腎細胞癌。目前尚不清楚如何治療遺傳相關之MITF基因改變的腎細胞癌,但我們目前不主張對該族群進行主動監測。MITF之腎細胞癌與 MITF (p.E318K) 的遺傳性的錯義基因突變有關。受影響的患者會罹患腎細胞癌以及 共同出現有腎細胞癌與黑色素瘤的情況。 p.E318K基因突變的 MITF 蛋白會受到受損的 SUMO化影響,差異性地調節 DNA 結合,並驅動與細胞生長、增殖和發炎有關的基因知轉錄活性增強。這可能解釋了 MITF p.E318K 突變的致癌作用。   轉移性基因轉位的腎細胞癌的疾病罕見性為其的處置上帶來了自身的挑戰,這使得轉移性基因轉位的

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2025042905 1

談談轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌 可以使用免疫藥物合併標靶治療嗎?

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor,簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構,並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌,會造成體細胞染色體轉位,進而引起腎癌,所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型,約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。   此外,多房囊性形態與 MED15::TFE3基因重排腎細胞癌之間的關聯,代表了迄今為止所描述的這些腫瘤中融合基因之夥伴與形態的最強關聯。 MED15 編碼多蛋白複合物 PC2 和 ARC/CRIP 的亞基,並轉錄共活化因子而發揮作用。MED15::TFE3基因重排腎細胞癌,比起其他 TFE3 FE3 基因重排腎細胞癌,會具有更高的 PD-L1(程序性死亡配體 1)蛋白的表達和 T 細胞的浸潤頻率。鑑於數據顯示 TFE3 FE3 基因重排腎細胞癌可能更容易受到免疫檢查點抑制劑藥物的影響,這一點尤其重要。     我們了解到TFE3基因重排腎細胞癌的腫瘤微環境,會比透明細胞的腎細胞癌的微環境具有更高的免疫允許性,而透明細胞腎細胞癌目前確實是高度免疫治療可行的癌症。根據研究的數據,30% ~90% 的TFE3基因重排之腎細胞癌的腫瘤細胞和腫瘤浸潤單核細胞中會表達 PD-L1蛋白。   雖然目前單獨使用抗PD-1治療TFE3基因重排的腎細胞癌的療效臨床數據有限。儘管如此,我們可以預見,這些免疫藥物之臨床試驗所收錄TFE3基因重排的腎細胞癌患者的數量非常有限,這將導致結果難以解讀。需要更深入的分子表徵,包括轉錄組途徑特異性特徵(如血管生成、免疫或代謝特徵),以彌合疾病理解與有效全身性免疫治療之間的差距。   CheckMate 920 是一項多隊列、3b/4 期臨床試驗,研究對象為 nivolumab 合併 ipilimumab 治療先前未接受過任何治療的轉移性腎細胞癌。研究中的非透明細胞的腎細胞癌,包括有 52 名患者,其中兩名患有基因重排的腎細胞癌。該隊列所有非透明細胞的腎細胞癌患者的腫瘤客觀緩解率為 19.6%;然而,在基因重排的腎細胞癌患者中並未觀

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2025042904 1

談談轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌 該使用標靶藥物治療嗎?

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor,簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構,並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌,會造成體細胞染色體轉位,進而引起腎癌,所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型,約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。   關於轉移性基因轉位的腎細胞癌中 VEGF標靶藥物治療活性的前瞻性的研究數據有限。   2010 年,Choueiri 等人報告了 15 名具有免疫核染色有強 TFE-3表達之TFE3基因重排的腎細胞癌的成年患者,接受 VEGF 標靶治療(10 名接受sunitinib、3 名sorafenib、1 名bevacizumab和 1 名ramucirumab)的生存結果,其中 80% 的患者為女性,平均年齡為 41 歲。三分之一的患者過去曾接受全身治療,三分之二的患者處於第一線治療狀態。中位追蹤時間為 19 個月,中位無惡化存活期 (PFS) 和總存活期 (OS) 分別為 7.1 個月和 14.3 個月。根據 RECIST標準分析,三名患者獲得腫瘤的部分緩解(緩解持續時間分別為 7、13 和 27 個月),七名患者病情穩定,五名患者病情惡化。儘管這項回顧性和小樣本研究存在潛在的偏見,但它卻證明了 VEGF 標靶治療可以使TFE3基因重排的腎細胞癌 成年患者受益。   同年,Malouf 等人報告了一項法國回顧性研究的結果,該研究重點關注 21 名在第一線接受治療的轉移性和可評估疾病的 TFE3基因重排的腎細胞癌成年和年輕患者。在一項針對 23 名轉移性基因轉位的腎細胞癌患者的研究中,他們接受了多種全身性藥物的多種療法治療,包括sunitinib、sorafenib、細胞激素和 mTOR 抑制劑;其中以接受 VEGF標靶治療的患者預後較好。在第一線治療中,11 名患者接受sunitinib治療,9 名患者接受細胞激素治療(IFN-alpha 和 IL-2 或高劑量 IL-2)。使用sunitinib治療後,有 4 例(36%)獲得了腫瘤的客觀緩解(1 例完

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202504290301

認識罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌

文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   概論: 小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor,簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構,並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌,會造成體細胞染色體轉位,進而引起腎癌,所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型,約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。轉錄因子 E3 (TFE3) 位於 X 染色體的 Xp11 處,其特徵是涉及 XP11 基因座 1出現染色體的重排。此亞型以前稱為 Xp11.2 轉位的腎細胞癌,是 MiT 家族中基因轉位的腎細胞癌中最常見的亞型。儘管轉錄因子 E3 (TFE3) 基因重排的腎細胞癌在兒童和年輕人中最為常見,據估計, TFE3基因重排的腎細胞癌約佔了兒童腎細胞癌病例的三分之一,佔 45 歲或以下腎細胞癌患者病例的 15%,估計大約佔了成人腎細胞癌病例的 4%,但其在老年人中的發生率正在增加。   這種腫瘤可表現出多種的形態。從組織學上看,腫瘤通常呈現由透明細胞和顆粒狀嗜酸性的細胞質所形成的乳頭狀結構。TFE3基因重排的腎細胞癌在腫瘤很小(約2 公分)時就會擴散,也被發現會有晚發性的轉移,因此需要長期的臨床追蹤。   而MiTF的基因家族中另一個成員,TFEB 轉位之腎細胞癌就不如 TFE3轉位之腎細胞癌常見,且涉及到 6p21 染色體。組織學上,TFEB 基因融合性之腎細胞癌,通常呈現雙相微觀結構,其特徵是大的、上皮樣細胞,具有透明和嗜酸性細胞質(類似透明細胞腎細胞癌)和小的、嗜酸性細胞,其細胞核深染,形成玫瑰花結狀結構。   由於 TFE3 和 TFEB 的基因變異不具有遺傳性,因此相關的腎細胞癌通常是直到手術切除腫瘤時才被發現。雖然對於此類腫瘤該進行何種腎臟切除術的安全性尚不清楚,但對於此類患者來說,部分腎切除術是可以接受的。   在許多情況下, TFE3基因重排的腎細胞癌在確診時大多已經是晚期,並且通常伴隨著不良後果。然而,其病理生理學仍不太清楚。不幸的是,TFE3基因重排的腎細胞癌對於目前標準腎癌之治療反應並不理想,並且目

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2025042901 1

布魯格達氏症候群(Brugada syndrome) 一種會致死的心律不整疾病

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   西元1981年,美國發現來自寮國、柬埔寨及越南的難民,有出現年輕健壯的青年人突然猝死,尤其是發生在晚上,稱為突發性不明原因夜間猝死症 (Sudden Unexpected Nocturnal Death, SUND)。   事實上, 早在西元1915年,於菲律賓、馬尼拉、關島及夏威夷等地,發現有年輕人突然不明原因猝死,而類似的情況,在西元1959年日本也有報導過,但原因仍不明白。 直到西元1992年,西班牙Brugada兄弟發現在這些突然不明原因猝死的病例中,有些人有特殊的心電圖變化 (亦即:右側枝傳導障礙,及在前胸導極V1、V2及V3會出現ST節段上升,但QT間距正常),但他們並沒有任何心臟解剖結構的異常,因而後人稱之為Brugada症候群。自此之後,世界各地開始注視這個問題,在美洲、歐洲、澳洲各國都有病例被報告。   布魯格達症候群是一種會導致心臟心室心律不整的疾病。這種不規則的心律,即心室顫動,會阻止心臟向大腦打血。當這種情況發生時,你就會暈倒。其實心室顫動可導致心臟性猝死。這通常發生在您休息或睡覺時。在所有發生的心臟猝死病例中,研究人員認為 4% 是由布魯格達症候群引起的。   布魯格達症候群其實是很罕見的,大約每 10,000 人中約有 3 至 5 人患有這種疾病。在台灣盛行率推測約1/1000,男性較為常見(約80-90%),發病的平均年齡為30-50歲,也曾診斷於突發性猝死的嬰兒及老人。而布魯格達症候群的症狀有哪些?   布魯格達症候群的症狀可能發生在任何年齡,但通常在 40 歲左右開始出現。症狀可能包括: 室性心律不整(心律異常)。 昏厥(暈厥)。 頭暈。 呼吸困難。 心悸(胸部顫動或顫動)。 心臟停搏。這可能是布魯格達症候群患者的第一個症狀,也是一些患者在睡夢中死亡的原因。 但超過 70% 的布魯格達症候群患者沒有任何症狀。   什麼會引發布魯格達氏症候群? 心臟的電傳導系統需要通過專門的電傳導組織和心肌本身(稱為心肌)發送電傳導信號,藉由離子通道的特殊分子,讓這些帶電組織和心肌能夠導電,離子通道允許帶正電和帶負電的粒子穿過細胞壁。   布魯格達氏症候群的其中一個離子通道存在有缺陷,大約三分之二的患者其缺陷出現在稱為“SCN1A”的特定離子通道中。 這種缺陷會導致危險的心律不整,稱為心室顫動,這是一種更快

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2025033105 1

晚期非小细胞肺癌發生腦轉移之時 抗體藥物複合體 (Antibody-Drug Conjugates, ADC)有臨床治療的價值嗎?

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師     ADC是近年國際大藥廠發展抗癌抗體藥物的最新趨勢,其原理是利用抗體藥物的標靶性,連接上藥效強、毒性高的小分子藥物,使其具有標靶傳輸的特性,用於癌症治療可以達到更專一性地去殺死腫瘤細胞的效果,也可以大幅降低小分子藥物的毒性與副作用。而非小细胞肺癌腦轉移的患者一般來說預後差,而ADC在腦轉移患者中展現出重要的臨床價值。   非小细胞肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌症,腦部是非小细胞肺癌患者最常見的轉移部位之一。臨床上腦轉移的治療通常需要多學科團隊的管理,需要在全身性的藥物治療的基礎上結合局部的腦轉移之治療。   目前非小细胞肺癌之腦轉移的治療模式取決於患者的整體體能狀況、腦轉移病灶的數量和位置,及頭顱外之非小细胞肺癌細胞的活動程度,此外,儘管近20年來,標靶治療和免疫療法的出現為肺癌腦轉移的患者帶來了療效上的改善,但還是會面臨當抗藥性出現後如何選擇非常有限治療的難題。   ADC藥物憑藉其優化的結構設計、合適的藥物抗體比(DAR)、強大的細胞毒殺性等優點,更能有效殺傷腫瘤細胞,這讓ADC在肺癌腦轉移治療上出現重要的價值和前景。   在臨床研究中,新一代ADC藥物,如T-DXd(德曲妥珠單抗,商品名: Enhertu/優赫得)、HER3-DXd、I-DXd等已經在肺癌腦轉移患者中均展現出不錯的顱內腫瘤之抗癌活性。   例如:在DESTINY-Lung01的臨床試驗,優赫得治療33位出現腦轉移但無症狀HER2突變晚期非小细胞肺癌的腫瘤客觀緩解率高達54.5%,與優赫得治療無腦轉移患者的腫瘤客觀緩解率(55.2%)是相當的。  

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2025033104 1

Brigatinib在早期之ALK陽性非小细胞肺癌的術前輔助治療有角色嗎?

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師     Brigatinib (Alunbrig,中文名:癌能畢),中國稱之為布格替尼(商品名為安伯瑞)是一種口服的ALK標靶藥物,主要用於ALK陽性非小细胞的晚期肺癌。   Brigatinib由於它的特殊結構,增加了水溶性、減少與蛋白質結合,也可與較多種類ALK基因的變異 (尤其是對Crizotinib產生抗藥性者)結合。此藥的強度為Crizotinib的12倍。   在2016年Brigatinib的單臂、第一/二期臨床試驗中,收錄173位來自9個美國和西班牙醫學中心的癌症後期患者。第一期的目標在建立藥物的劑量,測試範圍為每日30-300 mg,發現每日接受300 mg Brigatinib的患者發生第四級呼吸困難的機會顯著上升,每日240 mg則跟肝功能變差(第三級ALT上升)有關;而第二期臨床試驗主要是探討藥物的療效,起先使用每日180 mg的劑量,但七日內早期肺部不良反應,包括間質性肺炎、肺炎、喘、呼吸困難、咳嗽等機率上升,因此改為評估每日90 mg持續七天,七天後改為每日180 mg和維持每日90mg不增加劑量的療效。結果發現罹患ALK非小細胞肺癌,曾使用Crizotinib治療後持續惡化的患者,Brigatinib的治療竟然有62%的腫瘤客觀反應率,中位數的疾病控制時間可以達12.9個月。   綜合考量治療效果和副作用,Brigatinib的治療建議劑量為每日90 mg,於七天後增加至每日180 mg。也因為其在ALTA臨床試驗的優異表現,美國FDA加速此藥核准,在台灣2020年8月通過有條件健保給付。

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2025032505 1

關於晚期肝癌之全身性治療的排序與決策

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師     晚期肝癌之全身性治療的選擇上會受到多種因素的影響,包括療效、毒性、禁忌症和預測因子。通常,晚期肝癌之全身性治療的適用者應該是具有 Child–Pugh A 肝功能和體能狀態好者,與臨床試驗患者所收錄的人口統計數據一致。   晚期肝癌之全身性治療首選的第一線治療通常是合併療法,包括 PD-1 或​​ PD-L1的免疫藥物。由於患者群體的差異,所以不要將各研究之間的數據直接比較。因此,有nivolumab-ipilimumab、Atezolizumab-Bevacizumab、durvalumab-tremelimumab 和 camrelizumab-rivoceranib四種合併療法均可以做可行的第一線選擇,但使用時候需要考慮副作用;例如,由於Bevacizumab會增加食道靜脈曲張出血的風險,因此建議使用Bevacizumab之前必需要做上消化道內視鏡檢查來診斷和治療任何食道靜脈曲張。但值得注意的是,HIMALAYA 和 CheckMate-9DW 臨床試驗的設計需要排除了 Vp4 級晚期門靜脈血栓患者,但 IMbrave150 和 CARES-310 臨床試驗的設計則沒有排除(儘管 CARES-310 可以允許部分晚期門靜脈閉塞)。最後,在關鍵試驗中觀察到 nivolumab-ipilimumab 和 camrelizumab-rivoceranib 的副作用發生機會和因此治療的中斷率較高。   迄今為止,尚未發現可以針對且經過科學驗證的肝癌免疫治療的預測之生物標記。初步數據發現,非酒精性脂肪性肝炎或非病毒性肝病可能會潛在的對免疫治療較為有效。  

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2025032504 1

腫瘤專科醫師對於晚期肝癌的第二線治療之臨床實務建議

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師   對於不適合接受局部治療、或儘管接受局部治療,但肝癌病情仍然惡化的中期疾病患者 (屬於BCLC- B分期) 以及肝功能良好的晚期肝癌患者 (屬於BCLC- C分期),則應該建議要進行全身性治療。   下圖顯示肝癌病情仍然惡化的中期或晚期患者的系統治療。   肝癌病情仍然惡化的中期疾病患者以及肝功能良好的晚期肝癌患者之二線治療 三期臨床試驗 RESORCE比較了regorafenib與安慰劑用於晚期肝癌患者之二線治療,試驗對象為使用sorafenib的治療後病情進展,但在sorafenib治療停藥前 28 天內可以耐受sorafenib的治療劑量≥400 mg/天,且持續≥20 天的患者。根據 mRECIST標準,regorafenib治療組的腫瘤緩解率為 11%,疾病控制時間為 3.1 個月。 25% 的患者因不良反應而停用regorafenib,最常見的 3-4 級不良反應包括高血壓、手足症候群、疲勞和腹瀉。  

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2025032503 1

腫瘤專科醫師對於晚期肝癌的第一線治療之臨床實務建議

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師   對於不適合接受局部治療、或儘管接受局部治療,但肝癌病情仍然惡化的中期疾病患者 (屬於BCLC- B分期) 以及肝功能良好的晚期肝癌患者 (屬於BCLC- C分期),則應該建議要進行全身性治療。   下圖顯示肝癌病情仍然惡化的中期或晚期患者的系統治療。 肝癌病情仍然惡化的中期疾病患者以及肝功能良好的晚期肝癌患者之一線治療 Atezolizumab–bevacizumab IMbrave150 評估了Atezolizumab–bevacizumab在手術不可切除的肝癌 中的應用,這是第一個證明Atezolizumab–bevacizumab優於sorafenib,具有生存的優勢的第三期研究。Atezolizumab–bevacizumab組的中位存活時間為 19.2 個月,sorafenib,為 13.4 個月(風險比為 0.66)。與sorafenib組相比,Atezolizumab–bevacizumab組的生活質量指標惡化之情況,也會被明顯延遲。由於bevacizumab相關的出血風險增加,因此要求在入組前 6 個月內進行內視鏡檢查已排除腸胃道出血。ORIENT-32 則是評估bevacizumab之生物仿製藥與抗程序性細胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抑制劑sintilimab的合併使用藥物之效果。   Durvalumab–tremelimumab

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