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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 在晚期乳癌的治療中，細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑（Cyclin-dependent kinase inhibitors, CDK4/6i）已成為標準療法，然而真實世界患者的年齡分布與臨床試驗之間存在著巨大鴻溝，直接影響預後評估。   在臨床診間裡，我們經常面臨一個棘手的抉擇：當一位年逾古稀、甚至高齡 80 歲以上的晚期乳癌患者坐在面前，我們能否直接套用那些大型第三期臨床試驗的數據來預測她的療效與整體生存時間(OS)呢？   荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性的晚期乳癌，佔了老年女性乳癌的絕大多數 。雖然我們熟知愛乳適（Palbociclib）、擊癌利Ribociclib）及 截癌寧（Abemaciclib）在樞紐試驗中展現出亮眼的無病惡化生存期與 OS 數據 ，但問題在於-真實世界中的病人，往往比臨床試驗裡的受試者來得更加年長且複雜 。   被排除在樞紐試驗之外的「真實世界」高齡群體 回顧性研究顯示，真實世界中接受 CDK4/6 抑制劑治療的患者，其發病年齡中位數顯著高於臨床試驗，這使得試驗結果的外在效度（External Validity）面臨嚴峻挑戰。 根據一項針對 1921 位芬蘭女性進行的藥物流行病學之全國性回顧性世代研究（Nation-wide Retrospective Cohort Study），引領我們重新審視臨床證據的外在效度。在該真實世界研究中，患者啟動 CDK4/6抑制劑治療的年齡中位數高達 66.9 歲 。對比當年 Palbociclib 樞紐試驗受試者的年齡中位數 61 歲、Ribociclib 的 62 歲，以及 Abemaciclib 的 59 歲，真實世界的患者足足年長了 5 至 8 歲 。該研究中，65 歲以上的患者佔了總體人口的 56.8%，其中 75-84 歲佔 19.0%，甚至有 1.7% 的患者大於或等於 85 歲 。而在傳統的臨床試驗中，75 歲以上的次群體分析往往因為人數過少，而無法推導出具備臨床統計學意義的結論 。   想像癌細胞是一輛在體內瘋狂飆速的「惡意跑車」，而細胞內的 Cyclin D–CDK4/6 複合物，就是這輛跑車的「油門」。當這組油門被過度踩踏時，它會將下游的視網膜母細胞瘤蛋白（Rb protein）進行磷酸化，就像解開了跑車的電子限速

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 晚期乳癌荷爾蒙治療的抗藥性困境與細胞週期的調控失衡 在全球女性惡性腫瘤中，乳癌的發病率與死亡率均高居前列，許多患者在確診時已處於晚期階段，且早期患者在接受標準化綜合治療後仍會面臨顯著的長期復發風險。針對荷爾蒙受體陽性（HR+）及人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉移性乳癌或晚期乳癌，臨床共識普遍推薦將 CDK4/6 抑制劑合併荷爾蒙治療作為一線及後續標準治療方案，以延長無疾病進展生存期（PFS）與總生存期（OS） 。   在正常生理狀態下，細胞增殖會受到多種細胞週期的調節蛋白質的嚴密調控，而在乳癌患者中，由各類信號通路的過度刺激所導致的 Cyclin D1 過度表達或 CCND1 基因擴增非常普遍，這不僅增強了腫瘤的侵襲性，更預示著不良的臨床預後與荷爾蒙治療抗藥性的發生 。   在我們日常的臨床腫瘤診療中，荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌始終是一塊難啃的骨頭。雖然荷爾蒙治療在很長一段時間內承擔了主要的抗腫瘤防線，但幾乎所有晚期患者最終都會因各類分子機制的交叉干擾，而步入荷爾蒙治療抗藥性的窘境。   近年來的細胞生物學的研究讓我們將目光鎖定在了細胞週期的經典模型（G0, G1, S, G2, M）上 。在乳癌增殖的調控中，G1 期向 S 期的過渡是其複製 DNA 並無限分裂的關鍵轉折點。當上游信號通路（如 :PI3K-Akt-mTOR 等）被異常激活，導致細胞內的 Cyclin D 蛋白（細胞週期蛋白 D）水平出現病理性的升高時，整個細胞週期的剎車系統便宣告失靈 。這種增殖失控不僅強化了腫瘤的侵襲能力，更是導致傳統荷爾蒙治療失效的底層禍因 。   Cyclin D-CDK4/6 軸的精準阻斷與醫學比喻 關鍵分子複合物的形成與 Retinoblastoma（RB）蛋白的磷酸化：D型的細胞週期蛋白（Cyclin D1, D2, D3）在有絲分裂刺激下會增加，並與細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）結合形成 Cyclin D-CDK4/6 的複合物，隨後對視網膜母細胞瘤（RB）抑癌蛋白進行磷酸化，進而促使其結構改變。未磷酸化的 RB 蛋白原本可以通過高度保守區域緊密結合且可以抑制 E2F的轉錄因子。但一旦RB 蛋白被磷酸化，RB 蛋白便會釋放出 E2F，進而激活下游靶基因與 Cyclin

局部進展期胃/食道胃結合部癌的生存瓶頸 當前西方與東方的局部進展期胃/食道胃結合部癌之標準治療已經逐漸轉向手術期前後給予化療收攏。 過去，西方國家在可切除胃癌及食道胃結合部腺癌（GEJ）的標準治療上存在著分歧，主要分為以 FLOT 方案（5-FU、Leucovorin、Oxaliplatin、Docetaxel）為代表手術期前後所給予的化療，以及基於 CROSS 方案的術前輔助之同步放化療。   然而，近年 ESOPEC 試驗的突破性數據徹底改變了這一格局。與術前放化療相比，手術期前後給予FLOT 化療方案確實可以顯著改善了患者的總體生存時間（OS，HR = 0.70）。與此同時，東方國家也正從傳統的「直接手術 + 術後輔助化學治療」模式，轉向以 RESOLVE 等研究為實證基礎的手術期前後給予或術前給予輔助化療（如:SOX 或 DOS化療方案），手術期前後給予治療已成為全球的共識。 儘管 FLOT 方案確立了標準，但局部晚期（尤其是第三期）患者的長期預後依然是不容樂觀，迫切需要引入新型的治療模式。 即使接受了足劑量的 FLOT化療方案與執行過的高質量的 R0 手術切除，多數第三期患者仍面臨極高的術後復發風險。在轉移性或晚期胃癌中，免疫檢查點抑制劑與化療的聯手已然穩坐一線治療寶座。這項成功促使腫瘤學界思考：能否將抗 PD-1/PD-L1的單株抗體推向更前線的治癒性階段？這正是手術前後、或是圍手術期免疫治療設計的初衷。   為什麼「術前輔助」免疫治療才是激活免疫的黃金期？ 給予術前輔助免疫治療的優勢，在於此時體內仍存在著完整的原發腫瘤作為「免疫軍校」，能夠最大化地啟動免疫效應。 這裡我們可以用一個生動的比喻來解釋這個複雜的免疫學機制，想像我們體內的 T 細胞是一群等待訓練的「特種士兵」，而原發腫瘤的部位就是一座設備齊全的「軍事敵營兼為新兵訓練學校」。   在術前的輔助治療階段，由於腫瘤依然完整地存在（醫學上稱之為in situ），這座訓練學校裡充滿了各式各樣的「敵軍特徵」-腫瘤特異性抗原（TSAs）。此時加入免疫檢查點抑制劑藥物（如: Durvalumab 或 Pembrolizumab），就如同向 T 細胞士兵發放了最新的「敵軍敵情情報與作戰手冊」，可以撕下來腫瘤的偽裝。T 細胞士兵們能夠在這座學校裡，面對大量、活生生的敵軍實體進行就地演練與精準識別。當演練完成後

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑在轉移性乳癌療效確切，但將其複製到早期乳癌之術後輔助治療時，四大臨床試驗卻出現了顯著的矛盾結果（Discordant results），且截至 2025、2026 年的最新數據仍未看到確切的整體生存期增加之益處。   過去幾年，細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6（CDK4/6）抑制劑在轉移性 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的表現可謂戰功彪炳，顯著延長了無疾病惡化生存期（PFS）與整體生存期（OS）。然而，當我們懷著「預防復發、追求治癒」的熱忱，將這項武器推向早期乳癌的術後輔助治療時，卻迎來了一場讓人困惑的羅生門 。   Palbociclib 主導的 PALLAS 與 PENELOPE-B 試驗相繼開出冷門，未能改善患者的侵襲性無病生存期（iDFS）；相反地，abemaciclib 的 monarchE 與 ribociclib 的 NATALEE 則達到了顯著的 iDFS 改善，並取得了法規監管機構的批准 。但在這些看似振奮人心的「陽性結果」背後，整體生存期的數據卻依然不成熟且未達顯著差異 。在絕大多數早期乳癌患者本就可被標準療法治癒的前提下，我們是否讓病人承擔了過多的毒性與財務毒殺（Financial toxicity）？   究竟是藥物特異性，還是臨床試驗的「包裝」？ 藥廠提出的機轉差異與給藥時程等事後解釋（Post-hoc explanations）缺乏強烈說服力，開放標籤（Open-label）設計所帶來的資訊審查上的偏誤（Informative censoring）和極高的治療中斷率，才是左右試驗結果的隱形之手。   面對這四個大型試驗的背道而馳，藥廠提出了許多「事後諸葛」的學術解釋（Post-hoc explanations），例如：abemaciclib 對於 CDK4 的選擇性更高，甚至能抑制 CDK9 ；或者連續給藥（Continuous dosing）比間歇給藥更能持續抑制細胞週期 。 但如果我們抽絲剝繭會發現，這些藥物在轉移性乳癌階段的網狀薈萃分析（Network meta-analyses）中發現，無論是 PFS 或 OS 的風險比（Hazard ratio）都驚人地相似，根本沒有展現出顯著的同類卓越性。而且，NATALEE 採用間歇性的給藥依然勝出，PENELOPE

乳癌各分子分型中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性亞型佔比高達七成，荷爾蒙治療抗藥仍是臨床主要挑戰，急需創新標靶方案優化患者預後。   儘管荷爾蒙治療治療長期以來是早期與晚期/轉移性乳癌（Metastatic Breast Cancer）的基石 ，但在臨床實踐中，原發性或繼發性抗藥（如 :ESR1、PIK3CA 通路突變）往往限制了其長期療效，導致疾病進展 。近年來，細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制劑的問世，徹底變革了這一治療版圖 。其中，作為一款高選擇性的標靶藥物， Abemaciclib無論是在高復發風險的早期乳癌之術後輔助治療中，還是在晚期一線及多線晚期乳癌的解救治療中，均展現出顯著的生存獲益 。   從「安全檢查哨」到「24小時不間斷的交通管制」 Abemaciclib具有獨特的生化活性，對 CDK4 的選擇性高於 CDK6，支持「持續性給藥」策略，從而實現對視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化的不間斷阻斷並誘導細胞凋亡。   在正常的細胞增殖中，G1 期向 S 期的過渡受到嚴密監控，而 CDK4/6-Cyclin D1 複合物正是驅動這一轉變的「關鍵引擎」，它負責將視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，進而釋放 E2F 轉錄因子，啟動 DNA 複製 。在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌中，這條通路往往過度活躍，導致腫瘤細胞瘋狂分裂 。 為了讓這項複雜的生化機制更易於理解，我們不妨將腫瘤細胞的增殖比喻為一輛在高速公路上超速疾馳的「失控跑車」，而 G1/S 期轉換節點就是進入核心城區的「核心檢查哨」。   高選擇性精準「鎖死」引擎：Abemaciclib在酶學抑製試驗中，對 CDK4/Cyclin D1 的選擇性高出 CDK6/Cyclin D3 達 14 倍 。CDK4 是驅動固體腫瘤分裂的「核心引擎」，而 CDK6 則主要參與骨髓造血細胞的發育 。其他 CDK4/6 抑制劑（如:palbociclib、ribociclib）由於對 CDK6 的抑制較強，就像在攔截跑車的同時，也誤傷了骨髓造血的「交通系統」，因此必須實施「吃藥三週、停一週」的間歇性給藥策略，以留出骨髓恢復的時間 。相反地，Abemaciclib憑藉其高度的 CDK4 選擇性，對骨髓耐受性更佳，因而能採取「持續性給藥（Continuous Dosing）」策略 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 跨越荷爾蒙治療抗藥的鴻溝 荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）晚期乳癌的標準一線治療正面臨優化抉擇，如何克服原發性與繼發性荷爾蒙治療抗藥（Endocrine resistance）是提升病患整體生存率的關鍵 。   在所有女性惡性腫瘤中，乳癌的發病率高居首位，其中荷爾蒙受體陽性/HER2(人類表皮生長因子受體2) 陰性亞型約占全體病例的 70% 。針對這類無內臟危象（Visceral crisis）的轉移性乳癌患者，傳統的一線治療以荷爾蒙治療為主 。然而，臨床上高達 20% 的患者存在原發性抗藥，另有 30% 至 40% 的患者會在治療過程中產生繼發性抗藥 。   在過往的臨床實踐中，面對腫瘤負荷較大、需要迅速控制病情的非內臟危象患者，由於傳統荷爾蒙治療治療起效較慢，臨床醫師經常會傾向先給予一劑「短療程化療（Short course chemotherapy）」作為誘導（Induction therapy），待病情穩定後再轉為維持治療-荷爾蒙治療 。然而，這種「化療先行」的策略，是否真的能轉化為患者的生存益處？近年來，隨著細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6（CDK4/6）抑制劑的問世，這個問題有了重新評估的必要性 。   CDK4/6 抑制劑的精準控速與「細胞剎車」比喻 CDK4/6 抑制劑（如 Palbociclib）與荷爾蒙治療治療具備有協同效應（Synergy），能通過抑制 D-cyclin-CDK4/6 複合物來阻斷細胞週期由 G1 期向 S 期推進，精準逆轉荷爾蒙治療抗藥性 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性晚期乳癌的「內分泌抗藥」困境 荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性晚期乳癌第一線內分泌治療極會面臨到抗藥挑戰，亟需兼顧生存獲益與不良反應管理的治療方案 。在臨床實務中，荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性晚期乳癌佔所有乳癌分子分型的 70% 左右 。儘管傳統的內分泌治療（如:芳香化酶抑制劑或氟維司群）長期作為一線治療的基石 ，但令人棘手的是，腫瘤細胞最終幾乎不可避免地會發展出內分泌治療的抗藥（Endocrine Resistance） 。這導致轉移性乳癌患者的5年生存率依然低於 20% 。   探究其分子生物學機制，不難發現雌激素受體訊號通路的持續激活，往往會上調細胞週期蛋白 D（Cyclin D）的表達 。Cyclin D 與細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）結合形成複合物，直接導致視網膜母細胞瘤蛋白（RB1）的去磷酸化/磷酸化失衡 。一旦 RB 蛋白被高度磷酸化，便會釋放轉錄因子 E2F，強行推動腫瘤細胞從 G1 期進入 S 期，引發失控的細胞增殖與 DNA 複製 。因此，單純阻斷雌激素通路已無法有效遏制這輛「踩死油門」的細胞週期列車，尋找能夠直接踩下剎車的標靶藥物成為當務之急 。   CDK4/6 抑制劑精準「熄火」與實證醫學效益 實證醫學證實 CDK4/6 抑制劑合併內分泌治療顯著提高生存率，但 Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib 的選擇需在療效與骨髓抑制、消化道毒性間取得精準平衡 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 問題背景：內分泌治療的瓶頸與細胞週期的失控拉鋸 乳癌細胞的增殖失控源於信號通路的過度激活： 在荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 陰性（HR+/HER2-）的晚期乳癌或轉移性乳癌中，驅動腫瘤生長的核心往往是異常活躍的內分泌信號 。   在過往（2015 年前），臨床上主要依賴芳香環酶抑制劑（Aromatase Inhibitors, AIs）或選擇性雌性激素受體調節劑（SERMs）等常規內分泌治療（Endocrine Therapy, ET）來阻斷這條生長鏈 。然而，這類單一阻斷策略經常遭遇原發性（de novo）或繼發性（acquired）抗藥性的嚴峻挑戰 。當傳統武器失效時，癌細胞便會肆無忌憚地跨越細胞週期的重重檢查點（Checkpoints），加速從 G1 期向 S 期的推進，迫使患者不得不提前面對生活品質較差、毒性較高的化學治療（Chemotherapy） 。如何精準鎖定細胞核內的「複製增殖開關」，成為打破內分泌治療抗藥瓶頸的關鍵課題 。   精準抑制 CDK4/6 與 PALOMA 臨床研究的十年變革 準鎖定 CDK4/6：cyclin-D:Rb 軸線以煞車機制阻斷細胞分裂： 為了解決上述臨床困境，科學界將目光投向了控制細胞週期運行的關鍵樞紐——CDK4/6-cyclin D-Rb 訊號通路 。在這裡，我們可以把乳癌細胞的增殖想像成一輛「正在瘋狂衝刺的跑車」：癌細胞內分泌信號的過度激活，就像是有人「把油門踩到底」；而細胞內的 retinoblastoma protein (Rb 蛋白) 原本是跑車的「煞車系統」 。在正常情況下，煞車能夠踩住，細胞就不會亂分裂 。但當細胞內的 cyclin D 與 CDK4 或 CDK6 兩大激酶結合時，它們會對 Rb 蛋白進行「磷酸化」（Phosphorylation），這就如同「把跑車的煞車線剪斷」 。一旦煞車失效，原本被扣留的 E2F 轉錄因子就會釋放出來，啟動去氧核糖核酸（DNA）的複製與轉錄，讓跑車毫無阻攔地衝過 G1/S 期的檢查點，進入 S 期開始分裂 。