陳駿逸醫師

陳駿逸醫師談CIK(細胞因子誘導的殺手細胞)細胞療法及其在癌症的應用

目前台灣特管辦法開放的癌症免疫細胞療法讓許多癌友眼花撩亂! 那是因為在人體體內本來就有不同的免疫細胞，這些字體的免疫細胞經過實驗室處理後都可以用來活化癌友的免疫系統，誘發自身免疫反應進而殺死癌細胞。目前臨床上使用的免疫細胞療法，包括NK細胞(自然殺手細胞，Natural killer cells)、CIK細胞激素誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT細胞(Gamma delta T cells)、DC樹突細胞(Dendritic cells )、腫瘤內浸潤型TIL 細胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)等不同細胞治療。簡述CIK細胞治療這些免疫細胞都有不同功能，能產生特異性免疫應答的淋巴細胞程度不同，療效自然不盡相同，礙於篇幅關係，今天陳駿逸醫師先來介紹什麼是CIK細胞? CIK，就是細胞激素誘導的殺傷細胞，英文全名是cytokine-induced killer cells，是一種新型的免疫活性細胞。CIK 細胞增殖能力強，細胞毒殺作用強。CIK細胞對腫瘤細胞的辨別能力很強，可以精確攻擊癌細胞，但不會傷及正常的細胞，並且較能改善免疫系統、提高免疫力，尤其對手術後或放化療後患者效果顯著，能夠消除殘留微小的轉移病灶，提高機體免疫力，防止癌細胞擴散和復發，因此，CIK 細胞被認為是新一代的免疫治療的方案之一。免疫系統中NK細胞(自然殺手細胞)是人體對抗癌細胞的第一道防線，NK細胞表面分子具備有 CD3-/CD56+的特徵，NK細胞大約佔人體所有淋巴細胞的10%，研究發現，很多癌症病人體內的NK呈現細胞數量不足且功能下降現象。 NK細胞與淋巴T細胞不同，不需要經過一段時間的免疫刺激，毒殺也不受主要組織相容性複合體（major histocompatibility antigens, MHC）的限制，即可以藉著分泌穿孔素來造成癌細胞細胞膜的破洞，導致癌細胞發生溶解而出現細胞凋亡。由於CIK細胞除了含有NK細胞外，還多了一種會同時表達CD3 和CD56 兩種膜蛋白的NKT 細胞，因此一般認為CIK細胞會比單純的NK細胞具有更強大的抗癌活性和比較廣效性的毒殺癌細胞的能力，也能釋放大量炎症反應因子，啟動免疫反應直接抑制腫瘤細胞的生長，並調節其它抗癌免疫細胞間接

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Darolutamide(商品名Nubeqa/達羅他胺/諾博戈）將成為轉移性荷爾蒙敏感型攝護腺癌的新標準治療

台灣健康新聞, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 攝護腺癌, 新兵練功房, 標靶治療, 標靶藥物 / 陳駿逸醫師

口服新一代雄性激素受體抑制劑（ARi）-darolutamide，達羅他胺(商品名Nubeqa、諾倍戈、諾博戈）。台灣健保核准該藥物可以用在治療高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌 ( (high risk nmCRPC) ，或稱之為攝護腺癌的成年男性。 2019年7月31日，美國食品藥物管理局 (FDA) 根據第三期的臨床試驗(ARAMIS)結果，核准了藥物darolutamide可以用於治療非轉移性去勢療法抗性的攝護腺癌。 Darolutamide是一種口服雄激素受體拮抗劑，於2019年2月14日《新英格蘭醫學雜誌》(The New England Journal of Medicine) 發表的研究成果，並於2019年4月29日獲得 FDA 的優先審查認定。2019年7月31日，美國食品藥物管理局 (FDA) 根據第三期的臨床試驗(ARAMIS)結果，核准了藥物darolutamide可以用於治療非轉移性去勢療法抗性的攝護腺癌，為患者提供了一種新的治療選擇，帶來了新希望。 ARAMIS臨床試驗將非轉移性去勢療法抗性的攝護腺癌(nmCRPC)之受試者分為darolutamide加上雄激素剝奪療法 (androgen deprivation therapy, ADT)治療組與單獨雄激素剝奪療法的對照組，試驗結果發現，與過往常規使用之單獨雄激素剝奪療法相比，darolutamide加上雄激素剝奪療法確實可以顯著改善了無轉移存活期 (metastasis-free surviva, MSF)，由原先的 18.4 個月，增加至 40.4 個月，大幅降低了 59% 的癌症轉移與死亡風險。雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy, 之後簡稱ADT) 為前列腺癌的主要治療之ㄧ，可藉由⼿術或是藥物治療來降低體內雄性激素（稱爲雄激素）的水平，或阻止它們影響前列腺癌細胞。

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HRR突變的去勢抗性轉移性攝護腺癌 niraparib截永樂加入PARP標靶治療生力軍

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攝護腺癌又稱為前列腺癌，絕對是男性特有的癌症，其發生率與死亡率有逐年上升的趨勢，一般而言，五十歲以前男性鮮少有人有攝護腺的問題，但六十歲之後，其發生率便急劇升高。根據衛生福利部國民健康署的統計，近十年來，攝護腺癌發生率從2000年的每十萬人口中有16.57人上升到2009年的34.49人，使得攝護腺癌已成為男性十大癌症第五位。由於攝護腺與睪固酮息息相關，因此對於轉移性攝護腺 (metastatic prostate cancer) 的病患來說，最主要的治療是荷爾蒙療法，但當血清中睪固酮濃度低到去勢標準 (<50 ng/dL) 而攝護腺癌症仍持續發展，此時則定義為去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，根據統計，多數轉移性攝護腺癌病人在荷爾蒙治療18-24個月後會進展成轉移性去勢抵抗性攝護腺癌。去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (mCRPC) PARP治療捎來了初露的曙光當進入轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（以下簡稱為mCRPC）的階段，目前第一線的治療不盡理想，臨床的需求未被滿足，亟待出現有更好的治療方案。機制上，PARP抑制劑olaparib和abiraterone acetate併用後則具有協同抗腫瘤作用。第二期臨床研究Study08 安全性研究族群的藥物代謝動力學的研究，未發現兩藥物相互作用和藥物劑量限制毒性，兩藥物推薦可以使用全劑量進入後續研究。而abiraterone acetate(商品名Zytiga、澤珂，俗名「阿比特龍」，其藥品作用機轉乃是一種新一代的口服抗荷爾蒙藥物,可以抑制癌細胞合成所需要的生長因子（雄性素）,達到抑制攝護腺癌細胞生長的目的。該藥物使用的方法: 建議清晨起床後，立即空腹口服4顆澤珂（每顆250毫克，共1,000毫克），服用1小時後，再用早餐。若忘記先吃藥，不慎吃了早餐，請早餐2小時後再吃藥。此外，澤珂治療時，必須與低劑量類固醇並用，因此早餐及晚餐後，要各服用1顆5 mg類固醇（prednisolone）。 mCRPC中大約有20-30%的患者是具備有同源重組修復（HRR）基因的突變，當中有大約12%的mCRPC 患者是具備了病態性生殖系或體細胞的BRCA1或BRCA2基因突變。當同源重組修復（HRR）基因的缺陷，又稱為HRD，

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2022年去勢抗性的轉移性攝護腺癌報喜訊阿比特龍攜手olaparib再下一城

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2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會，醫界都稱之為ASCO-GU，今年會議於2月17至19日在舊金山舉行，今年會議的亮點絕對是攝護腺癌的突破。其中以PROpel研究的結果最為吸睛。攝護腺癌又稱為前列腺癌，絕對是男性特有的癌症，其發生率與死亡率有逐年上升的趨勢，一般而言，五十歲以前男性鮮少有人有攝護腺的問題，但六十歲之後，其發生率便急劇升高。科普一下去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (mCRPC) 根據衛生福利部國民健康署的統計，近十年來，攝護腺癌發生率從2000年的每十萬人口中有16.57人上升到2009年的34.49人，使得攝護腺癌已成為男性十大癌症第五位。由於攝護腺與睪固酮息息相關，因此對於轉移性攝護腺 (metastatic prostate cancer) 的病患來說，最主要的治療是荷爾蒙療法，但當血清中睪固酮濃度低到去勢標準 (<50 ng/dL) 而攝護腺癌症仍持續發展，此時則定義為去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，根據統計，多數轉移性攝護腺癌病人在荷爾蒙治療18-24個月後會進展成轉移性去勢抵抗性攝護腺癌。去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (mCRPC) PARP治療捎來了初露的曙光當進入轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（以下簡稱為mCRPC）的階段，目前第一線的治療不盡理想，臨床的需求未被滿足，亟待出現有更好的治療方案。機制上，PARP抑制劑olaparib和abiraterone acetate併用後則具有協同抗腫瘤作用。第二期臨床研究Study08 安全性研究族群的藥物代謝動力學的研究，未發現兩藥物相互作用和藥物劑量限制毒性，兩藥物推薦可以使用全劑量進入後續研究。

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轉移性荷爾蒙敏抵抗性的攝護腺癌治療化療及Enzalutamide的再置入是一選項

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攝護腺癌又稱為前列腺癌，絕對是男性特有的癌症，其發生率與死亡率有逐年上升的趨勢，一般而言，五十歲以前男性鮮少有人有攝護腺(或稱為前列腺)的問題，但六十歲之後，其發生率便急劇升高。根據衛生福利部國民健康署的統計，近十年來，攝護腺癌發生率從2000年的每十萬人口中有16.57人上升到2009年的34.49人，使得攝護腺癌已成為男性十大癌症第五位。由於攝護腺與睪固酮息息相關，因此對於轉移性攝護腺 (metastatic prostate cancer) 的病患來說，特別是早期階段為轉移性荷爾蒙敏感型前列腺癌，最主要的治療是荷爾蒙療法，而雄性素剝奪療法（androgen deprivation therapy, 之後簡稱ADT) 為前列腺癌的荷爾蒙治療主要之ㄧ，可藉由術或是藥物治療來降低體內雄性激素（稱爲雄激素）的水平，或阻止它們影響攝護腺癌細胞。然而，ADT 常⾒的副作⽤有體重減輕、疲勞、男性女乳症、熱潮紅、性慾低下、骨折和骨質疏鬆症、潮熱、糖尿病和冠狀動脈疾病。認識Enzalutamide Enzalutamide (商品名: Xtandi，安可坦)，Enzalutamide是口服強效雄性素受體(androgen receptor; AR)訊息傳遞抑制劑，阻斷雄性素受體訊息的傳遞路徑，競爭性抑制雄性素與雄性素受體的結合，抑制被活化受體轉入核內(nuclear translocation)，並抑制被活化雄性素受體與 DNA 的結合。AFFIRM試驗中顯示Enzalutamide可以顯著延長整體存活期達4.8個月，超過半數病人可以獲得PSA下降超過50%的反應，此藥物病人耐受度較佳。PREVAL試驗，平均治療追蹤22個月後發現，Enzalutamide治療組死亡的風險降低29%，對於影像評估上的無疾病惡化生存期（rPFS）的惡化風險可以降低81%，且在發生疼痛、第一次骨骼相關事件的時間及生活品質上，Enzalutamide治療顯示有明顯的效益。PROSPER試驗結果顯示，與ADT療法相比，enzalutamide與ADT合併治療使無轉移存活期，Enzalutamide治療可以顯著延長了22個月。目前台灣健保給付Enzalutamide治療於:

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陳駿逸醫師告訴你小細胞肺癌癌友如何選擇你需要的治療？

小細胞肺癌(醫學上稱為small cell lung cancer,以下簡稱 SCLC)，是一種肺癌的組織型態，大約占所有肺癌的15%。SCLC主要發生于吸烟者。臨床上，SCLC與大部分類型的非小細胞肺癌(醫學上稱為non-small cell lung cancer)最大區別的特點，是SCLC癌細胞倍增速度快、增殖比率高，較非小細胞肺癌更早發生轉移，容易發生局部復發。小細胞肺癌以惡性程度極高著名。針對非小細胞肺癌的大細胞神經內分泌癌(是一種罕見肺癌)與肺外的小細胞癌，臨床上採用與治療SCLC一樣的治療方法，需要使用全身性化療方案。因為SCLC通常表現爲廣泛擴散性疾病，治療策略就是要全身性治療。而SCLC對化療和放療都呈現高度敏感性，另外一個特點就是即使治療反應迅速有效，通常也會在數月內產生抗藥性與復發。雖然小細胞肺癌可以像非小細胞肺癌一樣分期，但絕大多數的醫師醫生發現更簡單的 2 分期系統在治療選項上更好。這個系統將小細胞肺癌分為“局限期”和“廣泛期”（也稱之為擴散期），有超過三分之二小細胞肺癌患者初診時的分期就是廣泛期。局限期指的是癌癥僅限於一側肺部且淋巴結轉移僅位於同一側胸部。如果癌癥擴散到另一側肺，或者對側胸部的淋巴結，或者遠處器官，或者有惡性胸水包繞肺，則叫做廣泛期。而廣泛期小細胞肺癌治療目前可以說是極具挑戰性，隨著免疫治療的盛行， PD-L1免疫檢查點合併化療成爲目前ES-SCLC的標準一綫治療方案。儘管上述治療方式可以顯著改善廣泛期小細胞肺癌患者的總體生存期，幾乎所有患者會在大約1年左右又出現疾病惡化。當進展至復發SCLC，患者通常顯示出有明顯的治療抗藥性，這讓復發SCLC的階段亟需要開發出更有效的治療方法。

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DC-CIK免疫細胞治療可否加強化療療效?以晚期非小細胞肺癌的研究為例

一項於2022年發表於American Journal of Translational Research(美國轉化研究雜誌)期刊上的研究，該研究之目的在於評估以化療搭配樹突細胞-細胞激素誘導的殺手細胞（DC-CIK）為基礎的免疫細胞治療，治療中晚期非小細胞肺癌的療效及其對血清CA199、 MMP-9(基質金屬蛋白酶 9) 、TIMP-1 (和金屬蛋白酶組織抑製劑)水平的影響。 MMP-9的主要功能是降解和重塑細胞外基質(extracellular matris)的動態平衡。哺乳類動物MMP-9mRNA的同源性約爲80%。MMP-9在腫瘤的侵襲和轉移中起著重要作用。一項研究發現在非小細胞肺癌中腫瘤組織之MMP-9的表達可能是非小細胞肺癌患者死亡率和總生存的重要預後因素。而TIMP-1表達與非小細胞肺癌的轉移和預後有密切的關係，總之，MMP-9及TIMP-1在肺癌侵襲轉移機制中佔有重要的作用。該研究收集了60例中晚期非小細胞肺癌的患者，以隨機雙盲法分組，其中對照組接受常規化療方案，而實驗組則接受DC-CIK免疫治療加常規的化療方案。實驗組接受DC-CIK免疫的治療。於化療前1天，採集空腹時候的周邊血液100 mL，離心10 分鐘（2000 r/min，r=8 cm）。將分離的淋巴細胞離心20分鐘。吸出白色膜層，取得單核細胞，離心8 分鐘，洗滌2次，計算其數目。將細胞濃度調整為 2 00萬個細胞/mL，並接種到 6 孔板中 2 小時。捨棄培養基得上清液，並使用介白素4 (IL-4)及樹突細胞的完全培養基，培養細胞。第5天，加入腫瘤特異性抗原後繼續孵育。於第6天，使用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導樹突細胞成熟。在第 7-8 天，收取樹突細胞。於獲得單核細胞後，加入1000 U/mL注射用基因重組人類干擾素1 mL（ 300萬國際單位），調整細胞濃度至2 00萬個細胞/mL，然後進行孵化。於治療第2天，加入50 ng/mL CD3的單株抗體和濃度為1000 U/mL的基因重組人類介白素2（IL-2），根據細胞生長速度補充10-14天的IL-2和培養基。免疫細胞治療DC-CIK的輸注期間應該避免進行化療。 DC-CIK治療一個療程包括3次樹突細胞回輸和5次CIK輸注，每位患者至少完成2個療程。每個細胞治療療程是連續 4 天且每天進行兩次的回輸， DC 搭配CI

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乳癌女性應該如何保護自我的生殖系統功能?

癌症治療新知, 乳管癌, 乳葉癌, 全方位癌症關懷協會, 其他乳房癌, 化學治療, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 手術治療, 新兵練功房, 熱門話題 / 陳駿逸醫師

乳癌為我國婦女發生率第1位之癌症，乳癌發病率逐年遞增，約為每十萬名婦女188-194人。依據衛生福利部死因統計及國民健康署癌症登記資料顯示，女性乳癌標準化發生率及死亡率分別為69.1及12.0（每十萬人口），每年有逾萬位婦女罹患乳癌，逾2,000名婦女死於乳癌，相當於每天約31位婦女被診斷罹患乳癌、6位婦女因乳癌而失去寶貴性命。歐美國家約有25%的乳癌女性患者為停經前，約7%的乳癌發生在40歲以下。在我國發病高峰約在45-69歲之間，較歐美國家提早了10~15年，且大約有60%的患者在診斷乳癌時處於停經前狀態。有相當一部分乳癌女性仍然有生育的需求與期許，對於這部分患者，應該特別關注乳癌治療對生殖系統的毒性，乳癌醫療團隊也應該最大限度滿足其生育需求。乳癌化療方案存在有高度的生殖系統毒性為了達到較長的生存期，大多數年輕乳癌患者會以細胞殺毒性化療藥物為基礎的方案作為重要治療手段。然而在女性生殖系統當中，卵巢對於化療藥物最敏感，完整的化療療程會造成卵巢功能不同程度的損害，導致數年輕乳癌患者出現卵巢早衰。化療藥物之所以會損害卵巢的功能，是因為化療會影響卵泡的生長和成熟的過程，使得卵巢內的各級卵泡數目均因此減少，其中以初級和次級卵泡的數量減少尤為明顯，甚至出現無卵泡的卵巢，所以化療藥物可以顯著降低卵巢的卵泡儲備功能。此外，卵巢間質也會因化療而出現不同程度的纖維化和壞死，對卵巢造成不可逆轉的損傷。在眾多的化療藥物當中，cyclophosphamide(癌德星錠、癌德星注射劑)對於卵巢的毒性最大，研究發現癌德星對於卵巢的顆粒細胞和基底膜有明顯的損害，但其具體機制尚不明確，且使用cyclophosphamide後，卵巢的閉經率高達50-95%。

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3 期臨床試驗證實高復發風險且無糖尿病乳癌術後加用降血糖藥輔助無效

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Metformin(二甲雙胍)是一種常用於治療第 2 型糖尿病的雙胍類藥物，本藥品可抑制糖類的新生作用與吸收，並增加週邊組織對糖類的利用，以達控制血糖之目的。 Metformin是使用普遍的雙胍類降血糖藥，常用的商品名例如：庫魯化、泌樂寬、利糖平、顧糖維…等。Metformin藉由降低肝臟製造葡萄糖的量、減少腸道吸收葡萄糖、以及增加人體對糖分的利用，來達到降血糖的作用。因為此藥較不會造成低血糖的副作用，所以常被當作糖尿病治療的第一線藥物，較常見的不良反應包括腹瀉、脹氣等。值得注意的是，metformin主要經由腎臟代謝，因此使用此藥品前及用藥期間，定期檢查腎功能非常重要。過去在觀察性和臨床前的研究中發現其可能對多種乳癌亞型具有潛在的幫助治療之作用。 MA.32 是一項隨機、安慰劑對照、雙盲性的第3 期臨床試驗，該研究在加拿大、瑞士、美國和英國進行，於2010 年 8 月和 2013 年 3 月收錄了 3649 名接受標準治療的高復發風險之非轉移性乳癌患者，該研究追蹤到 2020 年 10 月。該研究患者被隨機分組（根據乳癌荷爾蒙受體{ER/PgR}陽性或陰性狀態；體質量BMI指數≤30 或 >30；人類表皮生長因子受體 2 [HER2] 陽性或陰性狀態；與有無化療進行分層），實驗組每天兩次口服二甲雙胍 850 毫克（共計1824人），而對照組則是每天口服安慰劑兩次（共計1825人），持續 5 年。臨床試驗之言就目的在確定輔助性使用降血糖藥-二甲雙胍（與安慰劑相比），對於沒有糖尿病的乳癌患者而言，是否能夠因此改善預後。

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Durvalumab與tremelimumab 終獲FDA核准用於非小細胞肺癌治療

PD-L1, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 肺腺癌, 肺鱗狀細胞癌, 非小細胞肺癌 / 陳駿逸醫師

2022年11月10日，美國FDA宣佈，批准抗CTLA-4抗體tremelimumab（中文名—替西木單抗，商品名： Imjudo）、抗PD-L1單抗durvalumab（度伐利尤單抗，商品名：Imfinzi 抑癌寧）聯合化療的三重方案，用於一線治療不攜帶EGFR突變或ALK融合的轉移性非小細胞肺癌成年患者。藥物推薦劑量患者體重≥30 kg 推薦劑量為tremelimumab 75 mg IV，durvalumab 1500 mg IV+鉑類化療，q3w，共4個週期；繼以durvalumab 1500 mg，q4w的維持治療，並在第16周時給予第5劑tremelimumab 75mg的治療。

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陳駿逸 醫師