腸道益生菌 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

腸道菌群在乳癌發生發展之免疫系統的調節上有何影響?

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血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師乳癌最初被認為是一種非免疫原性腫瘤，且大多數乳癌是免疫檢查點抑制劑藥物著墨不多的癌症。然而，最近的研究發現，與免疫系統相關的基因有表達時，和原發性腫瘤中具備有浸潤的免疫細胞之存在，會有更好的臨床結果。這項觀察出現在HER2陽性和三陰性乳癌，這些都最具侵襲性的乳癌亞型。並且細胞毒殺性T細胞的CD8 + T細胞(可以直接殺死癌細胞)的存在，會與更好的預後相關。相較之下，FOXP3+ CD4+ 的調節性 T 細胞主要是發揮免疫抑制的作用，調節性 T 細胞的存在與不良預後有關。在乳癌中，調節性 T 細胞的百分比隨著疾病的分期而增加。對於侵襲性癌症的患者來說，FOXP3+調節性 T 細胞的數量高預示著無復發生存期和總存活期較短，也就是存在具有免疫抑制特性的調節性 T 細胞，會促進癌細胞的免疫逃脫和癌症進展。生長中的腫瘤如何刺激調節性 T 細胞的增殖和分化的機制尚不清楚，但癌細胞產生的前列腺素E2 和腫瘤相關巨噬細胞(TAM)產生的細胞激素CCL22 ，可以作為這些細胞的趨化劑和分化劑。而腸道菌叢中某些特定細菌豐度的增加或減少，可能會增加調節性 T 細胞的產生，或是減少致病性 T 細胞的分化，從而可能預防發炎性疾病。例如，表達 FOXP3 轉錄因子的調節性 T 細胞，在調節共生微生物群的免疫反應中起著至關重要的作用，而這些細菌產生的代謝物可以調控調節性 T 細胞的周轉。此外，一些腸道菌群的代謝物，如:丁酸和丙酸，已被證明透過調節大腸之調節性 T 細胞，來發揮強大的抗發炎作用。在另一項研究發現在乳癌患者中，屬於 IgA+ 和 IgA- 腸道菌群之間有顯著的非雌激素依賴性的關聯。當比較乳癌患者具有 IgA+ 和 IgA- 微生物群時，發現那些呈現 IgA+ 的乳癌患者其糞便微生物群豐富度和 α 多樣性，明顯低於具有 IgA- 微生物群的乳癌患者。對照組和停經後乳癌女性中，IgA+ 和IgA- 腸道菌叢中雌激素獨立的關聯性有顯著差異，這表明腸道菌群可以透過改變代謝、雌激素的循環和免疫途徑來影響乳癌發生的風險[。

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搭配個人化腸道益生菌有助減緩癌症治療副作用

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血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師當前的癌症治療方法主要包括:手術切除、放射治療、化學治療和免疫治療，以上療法在努力延展患者生存期的同時，往往伴隨有多種副作用。而腸道微生物在人體健康和疾病的發生發展中扮演了重要的角色，參與了宿主近乎所有的生理生化的過程。個人化腸道益生菌具有預防疾病、增強免疫力等作用，個人化腸道益生菌可以專一性地、量身裁製式地去強化自身抗癌能力，且能夠改善癌症治療副作用，實現精準醫療的目的。癌症是目前全世界一個主要的死因，對癌症患者和社會造成巨大的負擔。當前癌症治療主要有四種方式：手術治療、放射治療、化學治療和免疫治療，但治療過程中往往伴隨多種副作用（例如白血球減少、腹瀉、感染、嘔吐、黏膜炎等），會為患者帶來痛苦，因此，尋找更合適的防治措施，儘量減少免疫治療帶來的副作用，提升患者的生活品質。人體的腸道至少含有500種細菌，居住在腸道的這些微生物可以透過參與多種生物化學反應，對於宿主產生一系列有益的效應，主要包括：為宿主提供能量、合成多種營養素，並產生多種水解酶；透過自身抗原的呈遞，調節宿主的免疫力；通過生態競爭作用，減少有害菌的定植和繁殖；影響宿主細胞的增殖與血管新生；調節腸道內分泌功能、神經傳導物質及神經信號的傳導；影響骨質密度；參與膽鹽、藥物以及毒素的代謝。腸道菌群與神經系統的疾病、代謝性疾病、自身免疫病、炎性疾病及心血管疾病、過敏與情緒睡眠有密切關係。如同其他生態系統一樣，腸道微生態具有自我調節的能力，但超出限度時，會引發腸道菌群的微生態失調，這可能會造成腸道內環境、乃至整個機體內之穩定狀態出現紊亂，繼而誘導出疾病（包括癌症）的發生發展。而腸道菌群的失調會誘發致癌微生物的感染（例如幽門螺桿菌）、影響細胞基因組的穩定性、干擾細胞死亡和增殖信號的傳導，以促進正常細胞向永生細胞轉化，誘發癌變。益生菌對癌症治療副作用的改善效果根據世界衛生組織（WHO）定義： “益生菌是一種或一系列組成明確的且有益於宿主的活性微生物，當攝入一定量後，能夠為宿主帶來有益作用”。但每個人需要攝取甚麼益生菌，其實是完全不同的。所以個人化腸道益生菌，除了可以透過調節宿主自己局部以及全身的免疫功能，還可以因此調節腸道菌群的平衡，以達到促進營養物質吸收、抑制致病菌的定植、改善腸道的微生態和穩定腸道環境的平衡。所以個人化腸道益生菌能夠改善

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搭配個人化腸道益生菌可否促進CIK細胞療法的抗癌效果?

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血液腫瘤科陳駿逸醫師腸道益生菌能夠轉化人體無法直接利用的植物纖維素和多醣，進而影響消化、吸收、代謝和免疫等生理功能，且腸道益生菌與代謝疾病（例如肥胖、第2型糖尿病、脂肪肝）、消化系統疾病、過敏與自體免疫疾病、癌症、神經退化性疾病與憂鬱症等息息相關。於是，使用個人化腸道益生菌，可以正確且積極地調整腸道微生物相的多樣性，以及調整各菌種間的比例，來促進抗癌免疫力。 CIK(細胞激素誘導殺手)細胞是透過擴增週邊血液中的單核細胞產生，進而讓其具有天然的T 細胞受體(TCR)和自然殺手細胞的受體 (NKR)，可以進行癌症識別功能的 T 細胞混合物。 CIK細胞療法已用於實體瘤和血液癌症。然而搭配個人化益生菌的使用，可否促進CIK細胞療法的抗癌效果? 例如: 腸道益生菌中的丁酸梭菌，許多人可能都搞不清楚這是甚麼；但如果改稱其為”妙利散”，相信有許多人都知道。這是一支早在 1933 年由日本研發出的益生菌，其菌株命名為 CBM588。這支益生菌除了平時可用作維護腸道菌相健康以外，由於其對於抗生素有良好的耐受性，可以預防或緩解因為抗生素治療所引發的腹瀉問題。另外，近來腦腸軸的觀念大行其道，臨床研究也發現丁酸梭菌與抗憂鬱藥物一同服用時，能夠有效緩解憂鬱症狀。更令人驚奇的是，同時使用丁酸梭菌可以大幅增加免疫檢查點抑制劑的反應率。在 Nature Medicine 發表的臨床一期報告顯示，在腎臟癌4期的病人中，如果單獨使用免疫檢查點抑制劑，腫瘤治療的反應率大約為 20%，符合一般的預期。但如果同時使用免疫檢查點抑制劑加上口服腸道益生菌中的丁酸梭菌，能夠大幅地增加治療反應率至大約 6成以上。發表在2024年International Journal of Biological Sciences醫學期刊上的一篇研究，致力於探討腸道益生菌搭配CIK細胞治療，能否強化CIK細胞之抑制大腸直腸癌細胞發生腹膜癌轉移和肝轉移的抗癌能力。該研究使用裸鼠之腸癌轉移腹膜癌變和腸癌肝轉移的平台，證明益生菌搭配CIK細胞治療，可以相較於單純只用一種CIK細胞或腸道益生菌療法，更為減少大腸直腸癌細胞發生腹膜轉移和肝轉移的出現。也就是倘若CIK細胞療法，可以搭配個人化腸道益生菌(經過自動化微流體生物晶片之嚴謹平台分析後，所客製化出的益生菌)，可否更顯著地抑制大腸直腸癌細胞的生長、增

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中藥與腸道益生菌會是標準癌症防治中的好幫手嗎?

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血液腫瘤科陳駿逸醫師青春雙歧桿菌是一種來自副擬桿菌屬的革蘭氏陰性，其在臨床上的應用 1、治療腹瀉青春雙歧桿菌可以治療慢性腹瀉。許多醫生已將雙歧桿菌製劑作為治療慢性腹瀉的首選藥物。抗生素相關性腸炎實際上是抗生素的使用，使一些如腸桿菌成為優勢種群，它們大量增殖或分泌相關毒素與腸粘膜上皮細胞受體結合後使CAMP酶活性升高，而造成腹瀉症狀，大量水分電解質流失。雙歧桿菌可以治療因大量使用抗生素而導致的偽膜性腸炎 2、治療便秘青春雙歧桿菌可以治療便秘。便秘是指排便次數減少或糞便乾燥難解（一般兩天以上無排便）而言，根據病因其大致上可分為器質性便秘和功能性便秘兩大類。雙歧桿菌主要用於功能性便秘。引起功能性便秘一般來說與腸道菌失調密切相關，多半互為因果。尤其是腸道腐敗菌增加，其產生相應有毒代謝產物如胺、酚、吲哚類等物質。通過調整腸道菌群，恢復腸道正常菌群平衡，使腐敗菌數量大大減少，而其有毒代謝產物吸收會減少，從而使得便秘症狀得以緩解。尤其補充雙歧桿菌等，其產生乙酸會讓腸道呈酸性，其結果能減少有害菌引起的異常發酵，並且刺激腸子蠕動，從而減少水分的過度吸收，而緩解便秘症狀，還可以恢復機體免疫功能，有利於調整內分泌功能。 3、抗衰老

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合理的pemetrexed合併搭配細胞激素誘導殺手細胞（CIK）與免疫藥物治療的給藥順序將有效提升CIK治療非小細胞肺癌的療效

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血液腫瘤科陳駿逸醫師細胞激素誘導殺手細胞（CIK）療法的抗腫瘤活性 CIK群體的抗腫瘤活性是透過其內部三種不同細胞的活性獲得的。 CIK 群體的所有亞群（CD3+CD56-、CD3+CD56+ 和 CD3-CD56+）透過各種機製表現出抗腫瘤活性。 CIK群體的抗腫瘤活性是由其內部三種不同細胞(CD3+CD56-、CD3+CD56+和CD3-CD56+)的活性所獲得的。 ( A ) CD3 + CD56 + 細胞群透過表面標記物與腫瘤細胞相互作用後，釋放革蘭酶 B/穿孔素，從而殺死腫瘤細胞。 ( B ) CD3 – CD56 + 細胞群表現出與 NK 細胞相似的抗腫瘤活性，而 (C) CD3 + CD56 – 細胞群表現出與 T 細胞毒性細胞相似的抗腫瘤活性。

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細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療乳癌患者的療效和安全性

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血液腫瘤科陳駿逸醫師乳癌是一種全身性的疾病。考察文獻的第一份報告和第一個臨床試驗中，Schmidt-Wolf已經證實了新的抗腫瘤效應細胞具有更高的細胞毒殺活性，並且有良好的安全性和耐受性。同時，在首次描述25年後，大量的臨床試驗顯示出令人鼓舞的結果，證明細胞激素誘導殺手細胞(CIK)細胞可以預防復發、改善進展和整體存活率，並提高癌症患者的生活品質。細胞激素誘導殺手細胞相關的基礎研究和臨床研究已經證實CIK治療乳癌的安全性和可行性。透過檢索PubMed、Embase、CNKI庫的數據，進行統合性分析，以評估CIK合併化療方案與單獨化療方案相比較其對乳癌的療效和安全性。這個薈萃分析收錄了 11 篇相關文章。觀察到CIK合併化療方案比起單獨化療方案，腫瘤達到完全消失或是部分緩解的比例要來得更好。然而，安全性方面，則是兩者之間沒有區別。過去幾十年來，乳癌抗癌藥物的開發有許多創新，特別是標靶、免疫治療和手術都取得了重大進展，顯著改善了癌症的整體治療成績。然而，儘管取得了這些重大進展，但還是有許多患者可能會復發，兒化療、放療、甚至標靶治療會帶來的一定程度的副作用。標準乳癌治療的失敗是癌症治療中經常會面臨的問題，更有效的治療策略對於乳癌的治療仍然是不可或缺的。

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化療搭配細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療三陰性乳癌的療效

血液腫瘤科陳駿逸醫師由於缺乏雌激素、黃體素和人類表皮生長因子受體，三陰性乳癌的治療上仍然有極大的挑戰性。化療搭配細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療對三陰性乳癌患者的有效性和安全性又是如何? 發表於2018年J Breast Cancer的一篇回顧性研究，收錄了2010年1月1日至2014年6月30日期間，共計340例三陰性乳癌接受手術切除後。 77 名患者在常規乳癌化療後搭配CIK 細胞免疫治療（第 1 組），另外263 名患者僅接受常規乳癌化療（第 2 組）。研究之主要目標是總體存活時間和無疾病復發存活期（DFS），也評估了治療的反應和不良事件。研究結果如下: 第 1 組的 5 年無疾病復發率和存活率分別為 77.9% 和 94.3%，而第 2 組的 5 年無疾病復發率和存活率則分別為 69.8% 和 85.6% 。而搭配 CIK 治療的患者副作用會比較輕。

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腸道微生物Parabacteroides distasonis（青春雙歧桿菌）透過活化抗腫瘤免疫反應來提高膀胱癌免疫療法的療效

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樹突細胞、細胞激素誘導殺手細胞及DC- CIK的免疫細胞療法於治療乳癌領域中臨床試驗的最新進展

血液腫瘤科陳駿逸醫師乳癌是台灣女性最常見的癌症，也是女性罹癌相關死亡的主要原因。透過手術、化療和放療等常規療法進行早期診斷可以為大多數乳癌患者帶來良好的效果。然而，這些療法在轉移性乳癌或晚期乳癌中效果不算太好。因此，免疫療法作為轉移性或晚期乳癌治療的另一個可以努力的方向，而透過移植細胞激素誘導的殺手細胞(CIK) 和樹狀細胞 (DC) 至患者身上，則被可以用來治療乳癌。 CIK 是可以直接攻擊和殺死乳癌細胞的作用型細胞，而 DC 則支持其他免疫細胞則可以強化 CIK抗腫瘤活性。儘管單獨使用CIK或DC在乳癌治療的效果有其先天上的侷限，但乳癌標準療法與CIK和DC的合併治療在目前的臨床試驗的測試中展現出顯著的效果。因此，建議樹突細胞與細胞激素誘導殺手細胞(DC/ CIK) 的細胞療法可以成為轉移性或晚期乳癌治療的新選項。早期診斷乳癌之外，再結合標準的手術、化療和放療等常規治療是治療早期乳癌最常見的策略。然而，由於乳癌的高度異質性和容易出現轉移或復發，轉移性或晚期乳癌仍然是比較困難治癒的。因此，在對抗轉移性或晚期乳癌的努力中，免疫治療已經成為除了常規治療之外的第四種癌症治療方法。免疫療法利用自然免疫系統的複雜性，主動或被動地去對抗癌症；其策略目的在增強宿主免疫力藉以再次對抗癌症。免疫療法的大規模研究已經產生了許多有希望的臨床結果，包括免疫檢查點抑制、細胞激素和過繼性的細胞療法。此外，使用抗PD-1和抗PD-L1抗體治療轉移性或晚期乳癌的三陰性乳癌患者，有了重大的突破，更點亮了乳癌免疫治療領域。過繼性細胞的免疫療法(以下簡稱免疫細胞療法)提供了一種選擇性癌症的免疫標靶療法，其特色是效率高且副作用風險低。免疫細胞療法是一種具有前景的抗癌策略，可以提高人體免疫系統的抗腫瘤活性。免疫細胞療法包括: LAK(淋巴激素活化殺手細胞/lymphokine-activated killer cell）、TIL(腫瘤浸潤淋巴細胞)、CAR-T（嵌合抗原受體T細胞/Chimeric Antigen Receptor T Cells）、NK (自然殺手細胞)和 CIK、DC-CIK 的過繼細胞治療或採用DC為基礎的免疫治療的癌症疫苗。其中樹突細胞與細胞激素誘導殺手細胞(DC/ CIK) 的免疫細胞療法在台灣是可以特許使用於轉移性或晚期乳癌，以及1-3其

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搭配溫開水服用有助於消除瑞倍適後口苦的副作用

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這幾年來很流行的瘦瘦針，你知道嗎?藥廠終於克服原本瘦瘦針(善纖達)成分的Semaglutide蛋白質類藥品無法口服吸收的問題，而合成出第一個GLP-1受體制效劑的口服用藥瑞倍適(Rybelsus®)。瑞倍適是一種精心設計的藥物，具有特殊的包衣，主要成分是Semaglutide，屬於GLP-1受體制效劑，機轉作用為促進胰島素分泌，因而降低血糖，也可以延緩胃排空作用，維持飽足感與降低食慾。所以第 2 型糖尿病患者也可以使用。瑞倍適不僅可以處理第二型糖尿病控制不佳，也可以減少使用糖尿病用藥期間而導致體重增加等相關問題，這對於不敢打針的糖尿病患者，在服用口服降血糖用藥，卻有體重增加的困擾是很大的福音。也因為這樣的藥物優點，藥廠在2019年於美國FDA核准可以使用於減重，成為第一個降血糖藥品不僅用在血糖控制，也可以使用在減重的口服藥物。在台灣，瑞倍適於2022年核准上市，目前於減重部分並無健保給付，只能請醫師自費開立處方使用。而且瑞倍適服用後，部分使者會在口服後抱怨其味道苦澀、嘴巴會整天有苦味的感覺。面對這一問題，可以考慮建議患者搭配溫開水服用瑞倍適。溫開水會建議度46.0°C~52.0°C之間，經過個案包告的分析，此舉可以讓部分患者因此在口服瑞倍適後沒有感覺到苦味。過去，也有案例發生口服瑞倍適後，使用者會抱怨伴隨的是嘴巴有苦味，雖然在某些情況下甚至導致停藥的情況。但有此困擾者，經常會害怕瘦瘦針所帶來扎針疼痛和生活會受到限制，造成這些患者並不想從口服瑞倍適的狀態，因為口苦而轉為靜脈注射GLP-1 RA瘦瘦針，但是要如何克服這個口苦的副作用呢? 然而在糖尿病藥物中，acarbose、 voglibose、 nateglinide與 metformin，都有案例報告會出現味覺障礙的副作用。根據口服瑞倍適的問卷追蹤研究發現，服用後會出現口腔感覺異常的發生頻率少於1%；因此，口苦是一種罕見的不良反應。至於口服瑞倍適為什麼會產生口苦的詳細機制尚未清晰。但已經有個案研究報告指出有四名糖尿病患者口服瑞倍適後，抱怨有口苦味的副作用。至於為何搭配溫開水服用瑞倍適錠會緩解口苦的感覺呢?

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