血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 腫瘤血管新生不只是「補給線」，更是「拒馬」與「防空識別區」 腫瘤的血管新生（Angiogenesis）在腫瘤進展中不僅提供營養，更是塑造腫瘤微環境免疫特權的核心機制。 血管內皮生長因子（VEGF）視為營養供應的指標，但來源資料明確指出，VEGF 及其受體系統（尤其是 VEGF-R2）是調控腫瘤免疫反應的限速步驟。這就像是在俄烏戰爭中，入侵者（腫瘤）不僅修築了通往後方的補給高速公路，更利用這套物流系統在邊境佈下了大量的「雷區」與「干擾塔」。VEGF 的過度表達與多種癌症（如:胃癌、結直腸癌、乳腺癌及卵巢癌）的預後不良密切相關，這不僅是因為腫瘤長得快，更是因為它成功建立了一個免疫細胞「進不去、活不了」的自治領地。
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 免疫系統的「戰略忽視」與腫瘤的「戰場偽裝」 儘管癌細胞具備抗原性，但在臨床上，已建立的腫瘤往往能逃避宿主的免疫監視 (Immunosurveillance)，這主要歸因於缺乏有效的「危險信號」與共刺激訊號。 腫瘤不僅僅是一群失控增殖的細胞，它更像是一個組織嚴密的「獨立王國」。腫瘤發展初期若未觸發損傷相關分子模式 (DAMPs)，免疫系統就會將其誤認為「自體組織」而對其產生耐受。這好比在俄烏戰爭中，如果入侵者（癌細胞）悄無聲息地滲透並換上平民服裝，邊境守軍（免疫細胞）就會陷入「戰略忽視 (Immunological ignorance)」。此外，腫瘤還會誘導一種「傷口癒合反應」，吸引基質細胞 (Stroma) 與腫瘤血管新生 (Angiogenesis)，建立起一套類似「母體－胎兒界面」的生物學防禦屏障，將有效的 T 細胞 拒之門外。 慢性發炎與骨髓衍生抑制細胞 (MDSCs) 的蓄積，進一步惡化了腫瘤微環境，使效應細胞陷入功能性「癱瘓」。 在球賽中，如果場上佈滿了對手的干擾球員，我方前鋒即便是拿到球（抗原識別）也難以出手。腫瘤微環境中過量的 PGE2、IL-10 與 TGF-β 就像是這些干擾員，它們不僅會抑制樹突細胞的成熟，還會誘導 CD3ζ 鏈 的下調，直接削弱 T 細胞的信號轉導能力。這種狀態下的免疫反應是「質次量小」的，臨床上急需一種能打破僵局、放大抗腫瘤效應的策略。 解決方案一：引爆「戰場雷區」，利用 DAMPs 與成熟樹突細胞的重啟免疫應答 啟動抗腫瘤免疫的首要前提，是將腫瘤細胞的「安靜死亡」轉化為能觸發警告的「壞死性凋亡」。 細胞死亡的類型決定了免疫系統的戰略選擇。如果癌細胞是平靜地凋亡 (Apoptosis)，它們會釋放失活的 HMGB1，誘導產生耐受性的樹突細胞；反之，若能誘導其壞死 (Necrosis)，則會釋放大量的 DAMPs，如:HSP 與尿酸，激活 Toll 樣受體 (TLR)。這就像在戰場上，一場無聲的撤退不會引起注意，但若發生劇烈爆炸（壞死），則會立刻吸引全球媒體（先天免疫系統）的目光，進而觸發後續的交叉呈現 (Cross-presentation) 與 Th1 細胞極化。
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當「裁判」被腫瘤收買-免疫耐受的失衡與治療困境 調節型 T 細胞 (Tregs) 作為免疫系統的「裁判」，本應維持免疫耐受、防止自體免疫疾病，但在腫瘤環境中，它們常被「策反」成為保護癌細胞的盾牌。 在正常的生理狀態下，Tregs 佔了周邊 CD4+ T 細胞的 5-10%，負責確保我們的「前線戰士」（效應 T 細胞）不會誤傷平民（身體組織）。然而，在腫瘤這場漫長的籃球賽中，癌細胞透過分泌各種化學訊號（如:CCL22），將大量的 Tregs 招募到場內。這些「裁判」不再公正執法，反而不斷對試圖進攻癌細胞的效應細胞 (Teff) 出示「紅牌」（免疫抑制訊號），導致抗腫瘤免疫反應癱瘓，這就是臨床上觀察到的免疫逃逸現象。 臨床醫師面臨的挑戰在於如何精確識別這些「被收買的裁判」，並在不引發大規模「內亂」（自體免疫）的前提下，精準地移除或削弱它們。 長期以來，我們將 Tregs 定義為 CD4+CD25+ 的細胞，但這就像只看球衣顏色來抓臥底一樣不準確，因為活化的戰士也會穿上同樣的顏色。直到發現了 Foxp3 這一關鍵轉錄因子，我們才算真正拿到了這群隱形敵人的「身分證」。來源資料顯示，Tregs 的異質性極高，包含在胸腺產生的「正規軍」（nTregs）與在周邊組織受誘導產生的「雇傭兵」（iTregs），這使得治療策略的設計變得極其複雜。 解決方案一：拆解「裁判」的裝備-Tregs 的身分標記與導航系統 現代免疫監測使用「多參數標記」來區分真正的 Tregs，如 CD3+CD4+Foxp3+CD127lo，這有助於提高診斷的精確度。 在臨床檢測中，真正的 Tregs 會有低表達的 CD127 (IL-7Ra)，這是因為 Foxp3 會對其進行轉錄下調。此外，Tregs 的表面還配備了許多強大的「執法工具」，如 CTLA-4 和 GITR，這些分子不僅是它們的識別特徵，也是未來藥物介入的關鍵標靶。
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 STAT3（訊號轉導與轉錄激活因子 3）在多種人類癌症中持續激活，是連接致癌基因訊號與免疫抑制微環境的核心樞紐。 在面對晚期惡性腫瘤時，常會發現免疫系統並非「缺席」，而是處於一種被「癱瘓」的狀態。STAT3 不僅由 IL-6 等細胞激素激活，還匯聚了來自 EGFR、VEGFR、Src 及 BCR-ABL 等多條致癌通路的訊號。這就像是在一場俄烏戰爭的電子戰中，腫瘤細胞成功侵入了政府軍的通訊指揮部（STAT3），利用原本用於組織修復與生長的指令，向免疫細胞發送「虛假的停火協議」。這種狀態下，免疫系統不僅不會攻擊腫瘤，反而開始去保護它。 持續激活的 STAT3 通過「前饋迴路 (Feed-forward loop)」在腫瘤細胞與免疫細胞間建立惡性循環，導致 Th1 型免疫反應的系統性下調。 腫瘤細胞分泌的 VEGF、IL-10 和 IL-6 會激活周邊免疫細胞內的 STAT3，而激活後的免疫細胞反過來分泌更多的上述激素，維持 STAT3 的持續激活。
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 免疫系統的「認知作戰」，當免疫守軍變成協作者 儘管免疫系統能夠識別腫瘤抗原，但癌細胞經常透過系統性促發炎的細胞激素，將細胞毒殺性反應轉化為有利於生長的「非典型發炎」。 有一個弔詭的現象，腫瘤組織內並非缺乏淋巴球，但這些 CD8+ T 細胞 卻像是「被拔了牙的專業球員」。腫瘤會利用類似「俄烏戰爭」中的認知作戰，散佈錯誤的化學訊號（如:TNF-α, TGF-β, IL-6），讓原本應該執行「清除任務」的免疫細胞，誤以為正在進行「傷口癒合」。這種環境下的 T 細胞雖然存在，、但其浸潤受到嚴格限制，且 MHC 分子的表達被下調，導致抗原呈現效率極低，預後自然不好。 長期慢性發炎是腫瘤進展的催化劑，非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）的保護作用正說明了發炎環境與癌變的深度耦合。 在俄烏戰爭中，長期受損的基礎設施若未被正確地修復，反而會被入侵者利用作為掩體。腫瘤微環境也是如此。當組織處於慢性損傷時，系統循環中的促發炎細胞激素（如:在晚期惡病質中觀察到的情形）會顯著上升，這與患者的存活率呈現負相關。腫瘤並非單純逃避追蹤，而是主動策動了一場「免疫政變」，將免疫監控轉變為促進生長的環境。 解決方案一：重撥撥號盤，平衡 IL-12 與 IL-23 的「戰地通訊」 IL-12 與 IL-23 雖共用 p40 次單元，但兩者對 T 細胞的極化作用卻是截然不同：IL-12 會觸發「全場緊逼」，而 IL-23 則是「資敵行為」。 這就像是籃球賽中的兩套戰術系統。IL-12 像是「快攻/扣籃」指令，它誘導 IFN-γ 的產生，強化 Th1 與 CD8+ T 細胞 的細胞毒性，並上調腫瘤為環境中的 MHC-I 表達，讓敵軍無所遁形。然而，腫瘤其實更偏好 IL-23，這就像是潛入我方陣營的假教練，它雖然也刺激發炎，但誘發的是 IL-17 模式，這會導致腫瘤血管新生 (Angiogenesis)、巨噬細胞的浸潤以及基質金屬蛋白酶（MMPs）的釋放，反而為腫瘤擴張鋪路。
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 傳統的腫瘤TNM 分期的局限性與免疫監控的臨床意義 儘管傳統的 TNM 分期系統（腫瘤大小、淋巴結受累、遠處轉移）是目前的預後標準，但相同分期的患者在復發與生存率上常表現出顯著差異。 在臨床實踐中，我們經常遇到腫瘤負荷較小、但復發極快的病例，亦或是晚期患者卻擁有意外良好的預後。這說明了腫瘤的生物學行為並非僅由癌細胞本身決定。 腫瘤免疫監控 (Immuno-surveillance) 的概念指出，免疫系統能識別並清除新生的癌細胞，而在已建立的腫瘤中，免疫系統的「休眠期 (Dormancy stage)」控制對於預後至關重要。 目前的困境在於如何精確量化腫瘤微環境中的免疫反應，並將其轉化為可靠的預後指標。 想像一場足球賽，球隊的實力不僅取決於前鋒（癌細胞）的攻擊力，更取決於後衛（免疫細胞）的佈陣。如果後衛（腫瘤浸潤淋巴球/TILs）只是散亂分佈在球場邊緣，而沒有在關鍵位置（腫瘤邊緣或中心）進行壓制，那麼對手的進攻將勢如破竹。高水平的淋巴球浸潤通常與更好的臨床預後相關，且其功能導向 (Functional orientation) 是決定復發控制的關鍵。 解決方案一：大腸直腸癌的「免疫景觀 (Immune Contexture)」與免疫評分 研究證實，記憶型 T 細胞 (Memory T cells) 在腫瘤中心與侵襲邊緣的浸潤密度，是預測復發最有效的指標。 針對 959 例大腸直腸癌的研究顯示，具有強大 Th1 模式與細胞毒性特徵的記憶型 T 細胞（如: CD8/CD45RO+）浸潤，與患者的無病生存期 (DFS) 及總生存期 (OS) 呈強正相關。這就像是俄烏戰爭中的「邊境控制」，如果邊境（侵襲邊緣）與後方中心都有精銳的駐軍，癌細胞（入侵者）就難以透過血管或淋巴管進行滲透與擴散。 透過「免疫評分 (Immune Score)」系統，臨床醫師能更精準地識別高風險患者。 我們根據 CD8 與 CD45RO 細胞在不同區域的密度，將腫瘤分為 Im 0 到 Im 4。低免疫評分 (Im0) 的患者即便處於早期 (TNM Stage I-II)，其 5 年復發率仍高達 75%，而高評分者 (Im4) 僅為 5%。這意味著特定的趨化激素 (Chemokines) 如 CX3CL1、CXCL10 塑造了一種
乳癌治療的瓶頸與免疫療法的侷限 乳癌作為全球發病率極高的惡性腫瘤，儘管分子亞型導向的精準醫療已取得進步，但晚期患者仍面臨治療抗藥與毒性限制的雙重挑戰。 針對三陰性乳癌 (TNBC) 以及荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性的晚期乳癌患者，現有的免疫檢查點抑制劑在 PD-L1 陰性或對PD-1免疫檢查點抑制劑產生抗藥的病例中效果有限。此外，傳統的抗體藥物偶聯物 (ADC) 雖然在抗腫瘤活性上表現亮眼，但其安全性限制（如:劑量限制性毒性）往往縮短了患者的治療週期，並限制了後續治療的選擇。這就像是一場漫長的棒球賽，如果我們只有單一的球種，一旦打者適應了球路（產生抗藥），投手（乳癌治療方案）就會陷入苦戰。 目前的治療困境在於如何提升腫瘤選擇性並增強抗腫瘤效力，同時維持可控的安全性。 在乳癌的微環境中，單一標靶的精確度有時候不足以應對異質性極強的癌細胞。正如籃球賽中，如果防守方只去包夾一名明星球員，其他球員仍能夠得分；同樣地，僅僅針對單一抗原的 ADC 往往會遺漏那些不表達該抗原的「漏網之魚」。康方生物（Akeso）在此背景下提出了 “IO 2.0 + ADC 2.0” 的戰略，試圖透過雙特異性技術打破僵局。
精準醫療的「夢幻連動」：從雙特異性 ADC-Ivonescimab 到 IO 2.0，康方生物啟動乳癌臨床新篇章 閱讀全文 »
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 根據衛生福利部國民健康署最新公布之「110年癌症登記報告」數據，台灣整體癌症治療品質與存活率雖有大幅躍進，但各癌別間的五年相對存活率（5-year relative survival rate）仍呈現顯著的雙極化現象。台灣十大癌症五年存活率展現出極端張力，乳癌與胰臟癌高達9倍的存活率差距，反映出早期篩檢普及率、生物學行為以及腫瘤微環境複雜度的本質差異。 胰臟癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）之所以長期被稱為「癌王」，不單僅是解剖位置深在後腹腔（Retroperitoneum）導致診斷延遲，更在於其發育過程中建立了地表上最堅固的物理與免疫「防衛陣地」。 胰臟癌細胞透過激活胰臟星狀細胞（Pancreatic Stellate Cells, PSCs）與癌症相關纖維母細胞（CAFs），分泌大量透明質酸（Hyaluronan, HA）與 I/III 型膠原蛋白（Collagen），形成佔據腫瘤體積高達 80-90% 的緻密間質（Stroma）。這如同俄烏戰爭中馬里烏波爾的「亞速鋼鐵廠」，擁有數米厚的加強混凝土與地下隧道群。這層厚重的「水泥防禦牆」嚴重壓迫腫瘤內微血管，導致血管塌陷（Vascular collapse）與極高的高間質流體壓（Interstitial Fluid Pressure, IFP）。當我們給予標準 Gemcitabine 或 Folfirinox 組合化療方案時，藥物就像遠程巡弋飛彈，因為缺乏開放的補給通道與血流滲透，根本無法穿透厚重的外圍堡壘抵達核心癌細胞。 此外，胰臟癌屬於典型低腫瘤突變負荷的「冷腫瘤」，缺乏有效的新抗原（Neoantigens）。同時，腫瘤為環境內部高度富集調節性 T 細胞（Tregs）、骨髓來源抑制細胞（MDSCs）以及 M2 型腫瘤相關巨噬細胞（M2-TAMs），並持續釋放 TGF-β、IL-10 與 VEGF 等抑制性因子。這好比美伊在中東的灰色地帶衝突中，伊朗支持的武裝組織使用了高度密集的「電磁脈衝干擾（EW）」與「雷達偽裝」。這種強烈的電子噪音癱瘓了美軍的衛星導引系統。即使我們投射了最先進的 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑，由於腫瘤陣地內缺乏浸潤性 CD8+ 殺手 T 細，導引飛彈因此失去目標標的，
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 根據最新衛福部國健署癌症登記資料，胰臟癌的5年相對存活率僅 9.8%（相對的乳癌是88.1%），屬於典型的「Cold Tumor」（冷腫瘤）；其極低的預後主要源於緻密纖維增生（Desmoplasia）阻隔了抗癌藥物的滲透、高度腫瘤異質性（Tumor Heterogeneity）以及嚴重的免疫抑制之腫瘤微環境。 篇章一、位居「冷腫瘤」地獄頂端的鋼鐵堡壘 胰臟癌的 9.8% 存活率瓶頸，本質上是腫瘤微環境所建構的「地緣政治防衛網」，徹底封鎖了傳統化療與現代免疫檢查點抑制劑（的打擊能力。 當我們在臨床面對乳癌（5年存活率 88.1%）或攝護腺癌（5年存活率 95.0%）時，治療武器庫已相當豐富且臨床路徑明確；然而，衛福部國健署最新公布的癌症登記數據卻給了我們一個極具挑戰性的現實；胰臟癌的5年相對存活率僅有 9.8%，高居十大癌症存活率末位，且初診斷時多數已失去外科切除手術治療的黃金窗口。 為何傳統的化學治療（如 :FOLFIRINOX 或 Gemcitabine + Nab-paclitaxel）與單藥免疫檢查點抑制劑在胰臟癌面前屢屢碰壁？解答就在於腫瘤微環境的極致演化。 俄烏戰爭中的「亞速鋼鐵廠」與防空禁航區 若將乳癌或大腸癌的免疫治療比喻為在開闊平原進行的現代遠程精準打擊，那麼胰臟癌就是被「俄烏戰爭中的亞速鋼鐵廠（Azovstal）」與強大「S-400防空飛彈防衛網」重重包圍的地下要塞。 胰臟星狀細胞（Pancreatic Stellate Cells）被激活後，大量分泌細胞外基質（Extracellular Matrix），如:膠原蛋白（Collagen）與透明質酸（Hyaluronic Acid），形成極度高壓且緻密的腫瘤基質（Stroma）。這就像亞速鋼鐵廠地下的幾層鋼筋混凝土，將化學治療藥物與免疫細胞阻絕在外。 腫瘤組織內部充斥著腫瘤相關巨噬細胞（TAMs, M2 phenotype）、骨髓來源抑制細胞（MDSCs）與調節性T細胞（Tregs），並持續釋放 TGF-β、IL-10 等抑制性細胞激素（Cytokines）。這相當於在防區內施放強烈電磁干擾，讓進攻的毒殺型T細胞 (CTLs) 失去作戰目標，甚至陷入T細胞的耗竭（T-cell Exhaustion）。
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的早期乳癌患者在接受傳統荷爾蒙治療時，仍面臨到顯著的長期復發與轉移風險，急需更具突破性的輔助治療方案方案來強化防線。 在早期乳癌的臨床治療策略中，荷蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體 2 陰性（HR+/HER2-）型別佔了絕大多數。長久以來，非類固醇類芳香化酶抑制劑（Nonsteroidal Aromatase Inhibitors, NSAI）等輔助荷爾蒙治療（Adjuvant Endocrine Therapy）扮演著防線的基石角色。 然而，臨床數據與經驗告訴我們，即使經過標準的單獨荷爾蒙受體陽性/HER2陽性的治療的早期乳癌患者，在術後數年至十幾年間，仍持續承受著侵襲性疾病復發（Invasive Disease Recurrence）及遠端轉移的陰影。這種長期的復發風險，就如同在棒球比賽的九局下半，雖然我們已經取得領先，但對手的打線（殘存的微轉移癌細胞）隨時可能揮出逆轉的全壘打。如何進一步鞏固防線、提高無侵襲性疾病存活率（Invasive Disease-Free Survival, iDFS），成為當前早期乳癌治療中極待解決的核心挑戰。
從長遠防守到終場獲勝：NATALEE 試驗 5 年追蹤數據解密 Ribociclib 術後輔助治療在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的早期乳癌的持續「延展效應」 閱讀全文 »