其他頭頸五官癌

2023年4月19日，國際知名的柳葉刀醫學期刊上發表了名為Destiny Breast-02(乳癌命運二號研究)的三期臨床試驗結果，乳癌命運二號研究是由法國巴黎大學古斯塔夫·魯西研究院、韓國的首爾三星醫院/首爾蔚山大學峨山醫院/首爾大學醫院、日本的癌研究會有明醫院/兵庫醫科大學醫院、巴西海岸腫瘤醫院/AC卡馬戈癌症中心、土耳其的哈西德佩大學癌症研究所、西班牙的巴倫西亞腫瘤研究所、塞維利亞大學的聖母德爾羅西奧醫院、義大利的巴斯卡基金會那不勒斯國立腫瘤研究所/米蘭大學聖拉菲爾醫院、英國的倫敦大學學院附屬醫院/曼徹斯特大學克利斯蒂醫院、美國的亞特蘭大皮埃蒙特癌症研究所/耶魯大學癌症中心、澳洲的悉尼聖文森特醫院、德國慕尼克的理工大學伊薩爾醫院、杜塞地爾多夫大學醫學院、以色列特拉維夫的大學拉賓醫學中心、希臘雅典的亞歷山大綜合醫院、比利時布魯塞爾的聖呂克大學醫院進行的國際性多中心的臨床試驗，針對HER2陽性晚期乳癌於T-DM1(Kadcyla，賀癌寧、恩美曲妥珠單抗)當二線治療出現抗藥性後，比較了使用另外一個抗體藥物複合體(ADC)藥物-DS-8201(優赫得、德曲妥珠单抗、ENHERTU）或是使用其他三線化療治療方案的有效性和安全性。 該項國際多中心隨機非盲隨機對照的第三期臨床試驗，研究於2018年9月6日進行至2020年12月31日，於北美、歐洲、亞洲、澳洲、巴西、以色列和土耳其的227個地點的大學醫院、診所、社區醫院或私立腫瘤中心進行，收錄了年齡≥18歲、HER2陽性乳癌且無法手術切除或已出現轉移、之前接受T-DM1後疾病惡化、體能狀態評分好並且腎功能和肝功能良好的患者，共計608例，其中白人384例（占比63%）、女性603例（占比99%）、男性5例（占比<1%），按照2∶1的比例隨機化分配成:接受優赫得（406例，年齡中位54.2歲）或是共計202例接受醫師經驗上會選擇的其他治療方案（Capecitabine/trastuzumab 或Capecitabine/lapatinib），中位年齡為54.7歲。該研究之主要終點為全部608例患者經盲法獨立集中評估的無疾病惡化生存期(PFS)，關鍵次要終點為整體生存期(OS)。 406例優赫得組患者與202例之由醫師選擇治療組患者，相比的結果如下： 中位無疾病惡化生存期(PFS):分別是17.8與6.9個月 疾病惡化或

文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 第二期臨床試驗INTEGA研究，探討nivolumab保疾伏+trastuzumab賀癌平+化療用於第一線治療HER2陽性局部晚期或轉移性的食道胃腺癌，12個月的總體存活率高達70%。 關於第二期臨床試驗INTEGA研究，INTEGA是一項研究者發起的隨機探索性研究，設置了兩個試驗臂。 既往未經過治療的HER2陽性晚期食道胃腺癌患者被隨機分配到兩個試驗臂中，A組接受HER-2標靶+雙免疫(nivolumab+trastuzumab+Ipilimumab)；B組接受HER-2標靶+單免疫+化療(nivolumab+trastuzumab+化療mFOLFOX6方案)治療，治療持續時間12個月。

文: 陳駿逸醫師 抗荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性但HER-2陰性的早期乳癌的主要治療方法。選擇性雌激素受體降解劑(Selective estrogen receptor degrader, SERD)是荷爾蒙受體陽性轉移乳癌的荷爾蒙治療重要要角之一，因為SERD可以穩健地去佔據荷爾蒙受體，並且進行荷爾蒙受體的分解破壞。目前唯一核准的SERD是肌肉注射型的法洛德(Fulvestrant，Faslodex)，目前有許多新型的SERD類藥物正在研發。     2021年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會的早期乳癌口頭報告專場上，新型SERD類藥物giredestrant揭露了它的最新研究成果。Giredestrant本身是一種口服的高效選擇性SERD，   Giredestrant+palbocilcib(CDK4/6抑制劑的一種)用于停經後、荷爾蒙受體陽性但HER-2陰性的早期乳癌之術前新輔助治療的療效，並且與芳香環酶抑制劑的letrozole+palbocilcib進行比較。這項第二期名為coopERA BC的臨床試驗，2021年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上所展示的研究中期分析數據表明，giredestrant的抗增殖活性優于對照組-芳香環酶抑制劑的letrozole，安全性與既往研究結果一致。  

Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®，優赫得)和 T-DM1(kadcyla，台灣健保已經給付於HE2R-2陽性的晚期期乳癌) 都是 HER2 抗體複合體(ADC) 藥物，雖然兩者同樣以 trastuzumab 做為導航目的，使用抗體將藥物送至癌細胞內，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物上所攜帶的payload，有點類似巡弋飛彈上的核彈頭，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物會將攜帶的payload的化療藥物DM-1，順勢送入HE2R-2陽性的癌細胞內。 而 DS-8201 在設計上做了進一步的改良；核彈頭選擇現行化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為 payload，除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外，也希望藉此減少的治療抗藥性。這個抗體複合體(ADC) 藥物與核彈頭是以linker互相連結。而DS-8201 在設計上其Linker是由 cysteine為基礎，藉此以化學鍵結抗體複合體(ADC) 藥物，抗體複合體(ADC) 藥物也是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞，當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會HE2R-2陽性的細胞給自行吞入，之後ADC藥物順勢直搗黃龍，而這個攜帶核彈頭的ADC藥物，其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割，之後核彈頭就會從ADC藥物脫離，核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內，然後利用Deruxtecan的藥物特性，直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製，造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。 我們都知道，標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體，trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後，trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。需要

抗荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性但HER-2陰性的早期乳癌的主要治療方法。選擇性雌激素受體降解劑(Selective estrogen receptor degrader, SERD)是荷爾蒙受體陽性轉移乳癌的荷爾蒙治療重要要角之一，因為SERD可以穩健地去佔據荷爾蒙受體，並且進行荷爾蒙受體的分解破壞。目前唯一核准的SERD是肌肉注射型的法洛德(Fulvestrant，Faslodex)，目前有許多新型的SERD類藥物正在研發。Elacestrant便是其中之一。第三期臨床試驗EMERALD的研究是一項隨機、開放標簽、對照研究，目的在評估elacestrant在第二線或是第三線以單一藥物治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期或轉移性的停經後乳癌的療效及安全性，探索患者以每日一次的口服用藥治療的可行性。 該研究入組了466位過去曾經接受過一線或二線的荷爾蒙治療及曾經使用過CDK4/6抑制劑的患者，其中包括220例（47%）有ESR1突變的腫瘤患者。(註:ESR1 突變罕見於原發性乳癌，但在未治療的晚期雌激素受體陽性乳癌患身上約佔 15% 至40%。大部分 ESR1 突變其中 3 個胺基酸編碼配體結合域 (ligand-binding domain) 出問題， 導致受體非依賴性的活化 (ligand-independent activation of the receptor)，此種基因變異常出現於傳統荷爾蒙治療抗藥性的乳癌)。 該研究的患者隨機接受elacestrant或研究者選擇的荷爾蒙藥物治療。研究的主要終點是總體患者和ESR1突變患者的疾病控制時間。次要終點包括總體生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)和持續緩解時間(DOR)。

台灣每天新增約30位乳癌患者，其中約有3位是屬於HER2受體陽性、荷爾蒙雌激素受體及黃體素受體都是陽性之「三陽性」轉移性乳癌病友。臨床上我們常聽到「三陰性」的乳癌病友，但其實也有「三陽性」的乳癌病友，根據最新臨床試驗SYSUCC-002研究證實，三陽性乳癌可用HER-2標靶基礎上加荷爾蒙治療，這樣的免化療的標靶荷爾蒙療法，是治療的新選擇！ 乳癌治療前會先透過病理切片評估腫瘤生物標記，即荷爾蒙ER（雌激素受體）、PR（黃體素受體）與HER2人類表皮生長因子等關連性，確認病理分子分型的分類，是抗癌治療的第一步。腫瘤類型可分為「管腔型」（ER/PR陽性而HER2為陰性）、「HER2陽性」、「三陰性」（ER/PR、HER2皆為陰性），這三種腫瘤類型因為趨動癌細胞分化的因子不同，患者病程發展不同，對於化療、標靶藥物或是荷爾蒙治療反應也不同。 如果用車子的引擎來比喻不同類型腫瘤趨動力，管腔型是自行車，癌細胞生長速度及分化較慢，比較受荷爾蒙影響，但在治療告一段落後，5、10年後仍有機會再復發。HER2陽性則像跑車，跑得很快，因病程發展快，原來是被視為最惡性的，但近年臨床發展出不錯的標靶藥物，患者存活率也就提高許多。 HER2受體陽性、荷爾蒙雌激素受體及黃體素受體都是陽性之「三陽性」轉移性乳癌，而HER2陽性，荷爾蒙受體ER/PR也是陽性的「三陽性」病患，約佔HER2陽性族群的45%。生物機制相當複雜，用油電混合車來形容這種乳癌的生物機制，絕對不為過。由於未有更好的治療方式，現今的治療還是沿用HER-2純陽性的轉移性乳癌之治療模式，使用HER-2標靶基礎上加化學治療。 但是趨動「三陽性」轉移性乳癌的癌細胞生長有兩個驅動能源，一個是HER-2受體，另一個是荷爾蒙受體，現今的治療模式是使用HER-2標靶基礎上加化學治療，如果按照此一治療模式，僅僅單關掉一個HER-2油門，癌細胞仍然有電力供給，會讓三陽性轉移性乳癌這台油電混合車完全停住嗎?