文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 肺癌是癌症死亡的主要原因， 第四期肺癌的治療尤其具有挑戰性，主要有標靶、免疫與性化療。在肺癌肝轉移的情況下，手術切除肝轉移腫瘤一直被認為是不建議的，儘管它已在特定患者中成功進行。 體內放射療法（Selective Internal Radiation Therapy, SIRT）是一種動脉灌流的癌症治療方法，不過，所灌入的東西是會放出放射線的同位素物質，以治療肝癌爲例，介入放射科的醫生可以透過病人股動脉切口，直接插入導管進行SIRT的治療，將數以百萬計的放射性微球體經由肝動脉分支直接灌流入肝臟的惡性腫瘤。這種微球體通過動脉的血液流通而進入供應肝臟腫瘤的小血管，之後由于其大小限制最終微球體會卡在腫瘤內，並且向腫瘤直接釋放出高劑量的放射線能量，如:β-射線。由於從體內輻射直接作用於腫瘤,所以病人接受到的輻射劑量較體外放射綫治療高出了許多倍，但卻較不會影響肝臟周圍的器官。在台灣目前核准使用的主要是釔90微球體。
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 2020年5月美国食品与药物管理局(FDA)宣布核准诺华(Novartis)的标靶药Tabrecta (capmatinib)，该药物是FDA首款批准的，针对具有MET突变的非小细胞肺癌。 MET 常见的标靶药物有德国默克（Merck KGaA）的tepotinib、AstraZeneca 和ChiMed 的savolitinib 以及诺华(Novartis)的capmatinib。 肺癌是最常见的恶性肿瘤，也是精准治疗得到很好体现的一个瘤种。自2003年标靶治疗元年开始，从常见靶点EGFR，再到少见靶点ALK、ROS1和MET，NSCLC的靶向治疗经历了长足的发展。近几年，MET突变是非小细胞肺癌的治疗成为研究热点。 间质–上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）的讯号通路异常活化会造成肿瘤细胞的增殖和转移。MET基因是非小细胞肺癌的一种重要肿瘤驱动基因，针对MET 14突变的标靶治疗药物给MET突变晚期肺癌患者带来新的希望。
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 2020年5月美國食品與藥物管理局(FDA)宣布核准諾華(Novartis)的標靶藥Tabrecta (capmatinib)，該藥物是FDA首款批准的，針對具有MET突變的非小細胞肺癌。 MET 常見的標靶藥物有德國默克（Merck KGaA）的tepotinib、AstraZeneca 和ChiMed 的savolitinib 以及諾華(Novartis)的capmatinib。 肺癌是最常見的惡性腫瘤，也是精準治療得到很好體現的一個瘤種。自2003年標靶治療元年開始，從常見靶點EGFR，再到少見靶點ALK、ROS1和MET，NSCLC的靶向治療經歷了長足的發展。近幾年，MET突變是非小細胞肺癌的治療成爲研究熱點。 間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）的訊號通路異常活化會造成腫瘤細胞的增殖和轉移。MET基因是非小細胞肺癌的一種重要腫瘤驅動基因，針對MET 14突變的標靶治療藥物給MET突變晚期肺癌患者帶來新的希望。
自從輝瑞在2000年推出第一個生物標靶ADC (抗體藥物複合體antibody drug conjugate) 抗癌藥物Mylotarg後，該類型藥物這幾年逐漸成為癌症治療的”新武器”。2022年1月4日，又有新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin（Teliso-V），得到美國FDA授予突破性療法的認定（BTD）。艾伯維（AbbVie）藥廠所開發的Telisotuzumab vedotin成為生物標靶ADC新的生力軍，目前這款新的生物標靶ADC目前核准治療轉移性表皮生長因子受體（EGFR）野生型的非鱗狀之非小細胞肺癌且有c-Met的過表達的患者，用于在鉑類藥物治療期間或治療後出現疾病惡化的晚期非小細胞肺癌患者。 據世界衛生組織（WHO）的統計，肺癌是全球2020年癌症死亡的首要病因。全球2020年新發的肺癌病例超過200萬，死于肺癌者大約有180萬。 新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin主要靶向的靶點是c-Met，並且連接了微管蛋白抑制劑MMAE作爲這個ADC內具有細胞毒殺性的有效彈頭內的炸藥（payload）」。而c-Met是一種出現在包括非小細胞肺癌在內的多種惡性腫瘤中會過度表達的受體酪氨酸激酶。目前，尚無獲准可以用于治療c-Met過度表達的非小細胞肺癌患者的抗癌療法。
口服吞下整個藥片。不要壓碎、折斷或咀嚼它。您可以在有或沒有食物的情況下服用該藥。 劑量 對於轉移性非小細胞肺癌： 成人 — 400 毫克 (mg)，每天 2 次。您的醫生可能會根據需要和耐受程度調整您的劑量。 兒童——使用和劑量必須由您的醫生決定。 漏服 如果您錯過了一次該藥的劑量，請跳過錯過的劑量並返回到您的常規給藥時間表。不要加倍劑量。 如果您在服藥後嘔吐，請勿服用額外的劑量。 貯存 在室溫下將藥物儲存在密閉容器中，遠離熱源、濕氣和直射光。防止凍結。 放在兒童接觸不到的地方。 注意事項 懷孕期間使用該藥可能會傷害未出生的嬰兒。如果您是可以生育的女性，您的醫生可能會在您開始使用該藥之前對您進行妊娠試驗，以確保您沒有懷孕。在治療期間和最後一次給藥後至少 1 週內使用有效的避孕措施。有能夠懷孕的女性伴侶的男性應在治療期間和最後一次給藥後至少 1 週內使用有效的避孕措施。如果您認為自己懷孕了，請立即告訴您的醫生。 該藥物可能導致肺部腫脹（肺炎）或間質性肺病。這些都是危及生命的情況，需要立即就醫。這些症狀可能類似於肺癌的症狀。如果您有新的或惡化的咳嗽、發燒或呼吸困難，請立即與您的醫生聯繫。 如果您有上腹部疼痛或壓痛、大便蒼白、尿色深、食慾不振、噁心、異常疲倦或虛弱，或者眼睛或皮膚發黃，請立即諮詢您的醫生。這些可能是嚴重肝臟問題的症狀。 這種藥可能會引起胰腺問題。如果您有腹脹、發冷、便秘、尿液變黑、心跳加快、發燒、消化不良、食慾不振、噁心、胃部、側面或腹部疼痛，可能會放射到背部、嘔吐或黃色的眼睛或皮膚。
在FLAURA研究中，與第一代EGFR標靶藥物-gefitinib與erlotinib相比，第三代EGFR標靶藥物-泰格莎Tagrisso® (osimertinib, AZD9291) 的治療更能得到了更好的疾病控制時間和總生存期。因此，泰格莎Tagrisso® (osimertinib, AZD9291) 被作為晚期EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者的標準一線治療。然而，泰格莎Tagrisso®治療失敗後疾病惡化之時，目前還沒有標準的治療方案，患者通常接受細胞毒性化療和免疫治療，但效果不是太好。 EGFR標靶藥物聯合其他藥物的治療是改善這些患者預後的有吸引力的選擇。其中當以EGFR標靶藥物聯合抗血管新生標靶藥物癌思停注射劑(Bevacizumab) 最具有希望， Bevacizumab是一種抗血管生成的單株抗體，靶向血管內皮生長因數(VEGF)信號通路，可抑制腫瘤血管生成，通過血管正常化改善EGFR 標靶藥物的傳送，並且可以減輕免疫抑制，並通過效應免疫細胞促進有效的腫瘤浸潤。 EGFR標靶藥物聯合抗血管新生標靶藥物癌思停的第一項的第三期研究是BeTa試驗，比較了第一代EGFR標靶藥物erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停與erlotinib 單藥，在治療非小細胞肺癌患(未按EGFR突變狀態分層)中的療效，雖然兩組之間的總生存期沒有顯著差異，但次族群分析表明，聯合治療為EGFR突變的非小細胞肺癌患者提供了延長總生存期的益處。且erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停組的疾病控制時間，明顯長於erlotinib單一藥物組。疾病控制時間分別是17.1個月與 9.7個月。 而JO25567研究是一項隨機、多中心的2期臨床試驗，收錄了154名日本晚期EGFR突變的非小細胞肺癌患者，同樣也是比較了erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停與erlotinib單一藥物分別作為第一線治療時的療效。與erlotinib單一藥物治療相比，加上抗血管新生標靶藥物癌思停可以顯著延長疾病控制時間從9.7個月至16.0個月，降低疾病惡化風險46% 。而NEJ026研究則是一項隨機、多中心的3期臨床試驗，目的在探討erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停的治療相對於erlotinib單一藥物的治療在療效上的獲益。截止至2017年9月21日的中期分析結果顯示，加上抗血
一項於2022年發表於American Journal of Translational Research(美國轉化研究雜誌)期刊上的研究，該研究之目的在於評估以化療搭配樹突細胞-細胞激素誘導的殺手細胞（DC-CIK）為基礎的免疫細胞治療，治療中晚期非小細胞肺癌的療效及其對血清CA199、 MMP-9(基質金屬蛋白酶 9) 、TIMP-1 (和金屬蛋白酶組織抑製劑)水平的影響。 MMP-9的主要功能是降解和重塑細胞外基質(extracellular matris)的動態平衡。 哺乳類動物MMP-9mRNA的同源性約爲80%。MMP-9在腫瘤的侵襲和轉移中起著重要作用。一項研究發現在非小細胞肺癌中腫瘤組織之MMP-9的表達可能是非小細胞肺癌患者死亡率和總生存的重要預後因素。而TIMP-1表達與非小細胞肺癌的轉移和預後有密切的關係，總之，MMP-9及TIMP-1在肺癌侵襲轉移機制中佔有重要的作用。 該研究收集了60例中晚期非小細胞肺癌的患者，以隨機雙盲法分組，其中對照組接受常規化療方案，而實驗組則接受DC-CIK免疫治療加常規的化療方案。 實驗組接受DC-CIK免疫的治療。於化療前1天，採集空腹時候的周邊血液100 mL，離心10 分鐘（2000 r/min，r=8 cm）。將分離的淋巴細胞離心20分鐘。吸出白色膜層，取得單核細胞，離心8 分鐘，洗滌2次，計算其數目。將細胞濃度調整為 2 00萬個細胞/mL，並接種到 6 孔板中 2 小時。捨棄培養基得上清液，並使用介白素4 (IL-4)及樹突細胞的完全培養基，培養細胞。第5天，加入腫瘤特異性抗原後繼續孵育。 於第6天，使用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導樹突細胞成熟。在第 7-8 天，收取樹突細胞。於獲得單核細胞後，加入1000 U/mL注射用基因重組人類干擾素1 mL（ 300萬國際單位），調整細胞濃度至2 00萬個細胞/mL，然後進行孵化。於治療第2天，加入50 ng/mL CD3的單株抗體和濃度為1000 U/mL的基因重組人類介白素2（IL-2），根據細胞生長速度補充10-14天的IL-2和培養基。 免疫細胞治療DC-CIK的輸注期間應該避免進行化療。 DC-CIK治療一個療程包括3次樹突細胞回輸和5次CIK輸注，每位患者至少完成2個療程。每個細胞治療療程是連續 4 天且每天進行兩次的回輸， DC 搭配CI
2022年11月10日，美國FDA宣佈，批准抗CTLA-4抗體tremelimumab（中文名—替西木單抗，商品名： Imjudo）、抗PD-L1單抗durvalumab（度伐利尤單抗，商品名：Imfinzi 抑癌寧）聯合化療的三重方案，用於一線治療不攜帶EGFR突變或ALK融合的轉移性非小細胞肺癌成年患者。 藥物推薦劑量 患者體重≥30 kg 推薦劑量為tremelimumab 75 mg IV，durvalumab 1500 mg IV+鉑類化療，q3w，共4個週期；繼以durvalumab 1500 mg，q4w的維持治療，並在第16周時給予第5劑tremelimumab 75mg的治療。
截至目前，全球至少已有6款PD-1/L1抗體上市，分別為BMS的Opdivo(Nivolumab)、MSD的Keytruda(Pembrolizumab)、Roche的Tecentriq(Atezolizumab)、Merck/Pfizer的Bavencio(Avelumab)、AstraZeneca的Imfinzi(Durvalumab)以及最新的Libtayo®(cemiplimab-rwlc)。 2018年美國食品藥品管理(FDA) 核准賽諾菲(Sanofi)與Regeneron共同開發治療晚期皮膚鱗狀細胞癌的cemiplimab(商品名 Libtayo®)，此為第三個FDA獲准可以使用抗PD-1抗體的治療，也是首次核准免疫藥物可以用於第二常見的皮膚癌-鱗狀細胞癌的治療。 2022年11月8日，美國FDA核准cemiplimab-rwlc搭配鉑類化療，可以用於無EGFR突變、ALK融合或 R總體生存期1 突變的晚期成人非小細胞肺癌患者的一線治療；其中，rwlc是根據《美國FDA生物製品非專利命名行業指南》指定的尾碼；在美國以外地區，該藥的通用名就是cemiplimab。核准cemiplimab可以治療患者患有轉移性或局部晚期非小細胞肺癌治療，且不適合手術切除或確定性放化療；可接受cemiplimab-rwlc搭配鉑類化療的聯合治療，無論 PD-L1 表達或組織學型態。 推薦cemiplimab的治療劑量是350 mg，每3周靜脈注射一次。
目前關於肺癌的篩檢正在如火如荼地推廣，所以有越來越多的肺癌被早期發現。 當非小細胞肺癌被發現的時候，是屬於手術可切除的非小細胞肺癌，這意味著你的肺癌是潛在有可能治癒性的疾病。目前知道，儘管外科手術的治療仍然是手術可切除的非小細胞肺癌的主要治療手段，但是有部分的患者在手術之後仍然會出現局部癌症的復發和遠端地轉移。因此，如何術前或是術後採取手術之外的輔助治療，來改善手術可切除非小細胞肺癌患者的長期生存，是有其需要的急迫性，特別是在空氣污然日益嚴重，肺癌已經成為台灣的新國病。 然而免疫檢查點抑制劑(也有人簡稱免疫藥物治療)目前已經臨床試驗證實其癌症治療的效果，目前已經被核准使用於部分轉移性非小細胞肺癌的第一或二線使用或部分第三期局部晚期非小細胞肺癌，以及部分早期非小細胞肺癌的術後輔助治療。然而免疫治療在晚期肺癌的顯著療效，使得研究者開始關注免疫治療是否也可以推廣於手術可切除的非小細胞肺癌的手術之前的”新輔助治療(neo-adjuvant)”。 猶記得2013年世界肺癌大會及2014年歐洲肺癌大會都提出了免疫治療將開啓肺癌治療的新時代。最初的研究發現免疫治療用於轉移性非小細胞肺癌和黑色素瘤，真的可以顯著提高了患者的生存時間。CA209-003臨床的研究結果告訴我們，對於已接受治療晚期或轉移性非小細胞肺癌的患者中應用免疫檢查點抑制劑nivolumab的治療，其2年生存率爲23%-29%，5年總生存率爲16%，這是劃時代的大突破。 而針對不可切除的局部晚期非小細胞肺癌的的治療，過去僅能使用根治性同步放化療。近期公布的PACIFIC研究顯示當根治性同步放化療後，加上免疫檢查點抑制劑之一的durvalumab作為免疫鞏固治療後，患者中位疾病控制時間可以延長了11.2個月，從根治性同步放化療成績5.6個月，因為這種新模式而延長到16.8個月，明顯延長患者的整體存活時間。 目前免疫檢查點抑制劑已經成爲晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的重要治療方法。在美國國立綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建議，對於程序性死亡受體-配體1 (programmed cell death-ligand 1, 簡稱PD-L1)蛋白呈現陽性表達(水平≥ 1%)、且人類表皮生長因子受體(epidermal growth factor rece
手術可切除的非小細胞肺癌 FDA建議術前加用免疫治療更添佳績 閱讀全文 »