BRCA1

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   2010 年，化名為黛比被診斷出患有三陰性乳癌時，她知道她的 DNA 可能在她的三陰性乳癌中佔有重要的角色。黛比在阿根廷布宜諾斯艾利斯長大，小時候，她的母親和三位姑姑都先後因為乳癌、卵巢癌而去世。於是黛比的腫瘤醫生在知道她的家族癌症病史後，將她轉介給了一位遺傳諮詢醫師。遺傳諮詢醫師遺傳憑藉基因檢測診斷黛比患有 BRCA 基因突變，這使其一生中乳癌的風險增加 72%。     遺傳因素已經被證明會導致攜帶遺傳基因突變者，罹患乳癌和卵巢癌的風險增加。   根據美國臨床腫瘤醫學會，針對遺傳型家族性癌症症候群 (Inherited Familial Cancer Syndrome)的定義如下，由於單基因發生致病性的突變，導致有很高的罹癌風險。先天上如果遺傳到這些突變的基因(遺傳性基因突變者) ，會在不同程度上增加罹患某些特定癌症的風險，並有可能再遺傳給下一代。   在眾多的遺傳型家族性癌症症候群 (Inherited Familial Cancer Syndrome)，其中以遺傳性乳癌與卵巢癌症候群（Hereditary breast and ovarian cancer syndrome，簡稱HBOC）最為普遍。   遺傳型家族性癌症症候群一定要有癌症家族史嗎?   有一個 36 歲且沒有乳癌家族病史的人，於遺傳基因檢測發現其BRCA2基因陽性。這個遺傳乳癌基因是來自她的父親，父親只有一個妹妹，姑姑沒有遺傳到這種基因，所以沒發生乳癌。而這個遺傳乳癌基因是從他的祖父那裡遺傳下來的，所以這種基因以前從未出現過，因為它是透過一個小家庭中的男性成員遺傳下來的。   接下來來認識甚麼是遺傳性乳癌與卵巢癌症候群?   遺傳性乳癌與卵巢癌症候群有9成以上是源自於遺傳性BRCA1或BRCA2基因的變異，這兩個基因皆屬抑癌基因（Tumor-suppressor gene），負責修復損壞的DNA。而除了BRCA1和BRCA2基因的致病性突變外，許多基因突變也都會參與遺傳性乳癌與卵巢癌症候群有關。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   在美國卵巢癌患者約有7％-25％是因為遺傳性基因的突變所造成，有這些遺傳性基因的突變會增加罹患卵巢癌的風險。   遺傳性乳癌和卵巢癌症候群（HBOC）是與乳癌和卵巢癌相關的最常見的遺傳症候群，HBOC的發生與BRCA基因突變相關，而基因BRCA1和BRCA2的功能是擔任當體內雙股DNA斷裂修復的任務，是一種重要的抑癌基因。BRCA突變的遺傳方式是體染色體的顯性遺傳。   而某些族群的BRCA突變風險比普通族群高得多，其中包括Ashkenazi猶太人，加拿大法裔和冰島人群。這是因為founder效應，是因為地理或生殖隔離的原因而導致遺傳族群多樣性的下降。   在美國一般的非猶太人口中，與Ashkenazi猶太人口相比，遺傳性BRCA基因突變的風險只有1/400，而Ashkenazi猶太人口的風險則為1/40。   根據“兩次打擊”的假說，當BRCA基因出現遺傳性突變，也就是在該基因的一個拷貝中的突變是遺傳來的，而然後第二個拷貝會因為經歷了體細胞的後天性突變-即第二次打擊，這會讓帶因者的表型受到影響，導致罹患卵巢癌、乳癌、甚至是胰臟癌或攝護腺癌的風險會提高。   BRCA1和BRCA 2基因會製造抑制腫瘤的蛋白，在雙鏈DNA斷裂的同源重組的修復中發揮​​作用。 同源重組的修復機制會在細胞週期的S和G2期中，保護增殖細胞中基因組的完整性。 而BRCA1在DNA修復中具有多種功能，包括識別DNA的損傷，檢查點的活化和募集DNA修復蛋白。另外， BRCA2則藉著招募RAD51重組酶（RAD51）募集到雙鏈DNA的斷裂處，來進行同源重組的修復。   當BRCA1和BRCA2基因的改變，會導致乳癌的高穿透性BRCA1和BRCA2基因出現突變，確實會導致不同的臨床表型。   與遺傳性BRCA 2基因突變的帶因者相比，遺傳性BRCA1基因突變的帶因者其罹患乳癌風險在年輕時就開始增加，其罹患之乳癌較常見的型態是高級別的三陰性（TNBC）乳癌；而遺傳性BRCA2基因突變的帶因者與散發性乳癌相比，更常表現出的反而是管腔B型乳癌。   而醫學上稱的“ BRCAness”，指的是並非由遺傳性BRCA1或BRCA2突變所引起的惡性腫瘤，由於遺傳特徵不同，且同時具有HR修復缺陷的表型和分子特徵。   到80歲，遺傳性BRCA1和BRCA 2基因突變的帶因

文：陳彥瑜博士 英國劍橋大學藥物基因醫學博士 健曜國際有限公司研發長/共同創辦人 長庚醫院精準醫學計畫專案顧問 曾任 長庚大學智慧醫療創新學程 兼任教授 怡仁醫院LDTs基因體實驗室主任 麗寶生醫股份有限公司生物資訊長兼分子檢測處長 林口長庚醫院生物資訊中心主任