癌症治療新知

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   肝臟被認為是人體最大的解毒器官，肝臟的疾病包括脂肪肝、肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌。肝臟透過肝門靜脈系統與腸道有密切的關係，腸道菌群在腸肝軸系統的相互作用中扮演著重要角色。大量致病菌和脂多醣 (簡稱LPS) 會經由肝門靜脈而進入肝臟。肝臟中的庫普弗細胞吞噬 LPS後會釋放細胞發炎激素，導致肝功能的損害。 LPS 會進一步增加腸道黏膜的通透性，導致惡性循環。因此，腸道菌群可能成為肝臟疾病防治的新目標。   一項研究發現，在肝病進展的不同階段，腸道菌群的數量和分佈發生了顯著的變化。小鼠模型追蹤了肝病從脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(簡稱NASH)、纖維化，最終發展為肝癌的進程，有助於分析肝病進展過程中腸道菌群的變化。在所有菌種中，餵食高脂肪飲食組中豐度下降最多的是副桿菌屬（Parasutterella spp.）、莫里桿菌屬（Moryella spp.）、副普雷沃菌屬（Paraprevotella spp.）、腸乳桿菌（Lactobacillus intestinalis）和嗜粘菌（A.muciniphila）。這些菌種與血漿、肝臟和糞便中的LPS以及疾病的病理特徵呈顯著的負相關。   而在益生菌對肝癌抑製作用的研究中，小鼠口服益生菌後AKK菌數量會顯著增加。表明了AKK菌的數量與肝病的發生與發展呈現負相關。最近的一項研究發現，大黃的萃取物可以透過調節腸道菌群來預防急性酒精攝入引起的肝炎。在為期17天的實驗期間，小鼠被餵食0.3%的大黃萃取物，並在酒精刺激6小時後處死。酒精刺激後，大黃萃取組中AKK菌的相對豐度高達40%。大黃萃取物被認為是透過增加AKK菌的數量。並促進RegIIIγ的表達來預防酒精引起的肝損傷，從而有助於恢復腸道屏障的功能。   一項研究發現，祛濕化瘀湯的有效成分京尼平苷和綠原酸可以降低非酒精性脂肪肝病(NAFLD)大鼠的肝臟中脂質合成所需基因的表達，並降低大鼠血清中的LPS水平，其機制是透過增加擬桿菌和梭菌的豐度來實現的，它們會誘導Treg細胞的產生，從而抑制腸道發炎並改善大鼠的腸道屏障功能。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   隨著生活水平的提高和飲食型態的改變，肥胖日益成為一種普遍趨勢。肥胖和糖尿病同屬於代謝性疾病。雖然兩者之間的相互作用機制尚不很明確，但肥胖和糖尿病患者均具備有胰島素抗性、輕微發炎反應和腸道菌群改變的特徵。   近期研究發現，早期使用抗生素是會增加人類肥胖的風險，而抗生素的普遍使用更可能是肥胖患者激增的原因之一。對於BMI≥28或BMI≥25且有其他肥胖相關疾病的患者，減胃手術是治療策略之，但是於減胃手術之後，腸道菌群發生了改變，腸道中厚壁菌門的數量會顯著減少，而γ-變形菌門的和腸道菌群比例增加。   2013年的一項研究表明，與偽手術或偽手術合併熱量攝取的限制相比，減胃手術之後，γ-變形菌（Gammaproteobacteria）和AKK菌的相對豐度會有持續地增加。   而中醫認為肥胖的病因病機主要是基於痰、瘀、水、濕四大範疇，氣虛則痰濕內停。所以健脾去濕、活血、理氣化痰是中醫治療肥胖的常用策略。一項研究表明，靈芝可以降低高脂肪飲食小鼠的體重、胰島素抗性和發炎反應。在為期8週的實驗中，分別給予普通飼料和高脂肪飲食的小鼠餵食2%、4%或8%的靈芝菌絲體。結果表明，靈芝菌絲體透過抑制脂肪基因的表現和降低血清遊離脂肪酸，來減少餵食高脂肪飲食後小鼠的體重增加和脂肪堆積。本研究還表明，在靈芝菌絲體治療後，餵養高脂肪飲食小鼠的脂肪和肝臟組織中的TNF-α、IL-6和IL-1β水平，會以劑量依賴性的方式而降低。但若餵食高脂肪飲食搭配麻黃為治療供體餵養的小鼠，A. muciniphila在小鼠體內的數量會有所增加。  

中藥、Akkermansia muciniphila(阿克曼菌/簡稱:AKK菌)與第 2 型糖尿病的關係 血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   中醫藥在「消渴」治療方面已有 2000 多年的悠久歷史。最近的研究表明，中藥可以透過改變腸道微生物來改善糖尿病。口服Metformin後除了會引起腸道菌群數量的改變外，其代謝物對宿主代謝也有較大的影響，其機轉可能與改善短鏈脂肪酸和膽汁酸代謝紊亂、腸道黏膜免疫系統紊亂、脂多醣易位引起的低度發炎等因素有關聯。Metformin治療可以顯著增加乳酸桿菌和嗜黏液桿菌的數量。以高脂飲食餵食小鼠的迴腸和結腸中ZO-1含量降低，而ZO-1在維持腸上皮細胞功能完整性方面發揮了重要的作用，Metformin治療可以顯著逆轉這種降低的現象。Metformin可能透過調節腸道菌群的組成來減少LPS的吸收，進而增強腸道屏障功能，保護腸道完整性。   臨床上，黃連解毒湯是中醫經典方劑，一項研究顯示，黃連解毒湯治療第二型糖尿病大鼠，可以顯著矯正脂質代謝的紊亂，減輕全身性發炎，提升抗氧化能力；至於腸道菌群方面，黃連解毒湯可以使條件致病菌（如棒狀桿菌科、葡萄球菌科和氣球菌科）的數量顯著增加，而產短鏈脂肪酸菌（如阿德克雷茨菌和卟啉單胞菌科）數量會增加。除了產短鏈脂肪酸菌數量增加外，A. muciniphila 數量也會顯著增加。作為一種粘液降解菌，A. muciniphila 能夠抑制發炎反應，維持腸道屏障的完整性，有協助治療糖尿病的潛力。在其他幾項關於中藥湯劑治療第 2 型糖尿病的實驗研究中，發現A. muciniphila 數量會有所增加。所以調節腸道菌群，尤其是 A. muciniphila 的數量可能是中藥湯劑治療第 2 型糖尿病的機制之一。     與單用Metformin相比，添加魚腥草萃取物更有利於改善糖代謝、減輕發炎反應，並增強胰島素敏感性。腸道菌叢方面，Metformin+魚腥草萃取物治療顯著增加了普氏菌、羅斯氏菌和嗜粘菌的數量，並與糖尿病的發生呈負相關。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   人體腸道內有數以兆計的微生物，這些微生物及其代謝物與人體健康密切相關。正常的腸道菌群對免疫系統和下視丘-腦下垂體-腎上腺軸的發育至關重要。數以兆計的腸道菌叢與宿主共存，它們可以分解腸道中的食物，合成維他命和胺基酸，為宿主提供必需要的營養物質。同時，腸道菌群還能防止腸道上皮損傷，維持腸道屏障的完整性，並阻止病原體侵入黏膜組織。另一方面，腸道菌群分解的代謝物也能在宿主體內發揮重要的作用。   隨著腸道菌基因檢測技術的不斷進發展，我們對腸道菌叢的認識也逐漸加深，特別是在有常規進行腸道菌基因檢測的醫療單位。身體的腸道菌群在免疫調節、抗發炎和能量代謝中發揮著重要作用。身體的主要腸道菌群包括:厚壁菌門Firmicutes,.、擬桿菌門Bacteroidetes、放線菌門Actinobacteria和疣微菌門Verrucomicrobia。   良好的腸道菌群的平衡有利於新陳代謝和免疫功能上的正常維持。   Akkermansia muciniphila (阿克曼菌/簡稱:AKK菌)是一種革蘭氏陰性菌，為橢圓形厭氧菌，存在於腸道上皮細胞窩和黏液層。腸道黏液蛋白是AKK菌(A. muciniphila)生長所需要的唯一碳源和氮源。   最近的研究發現，在多種疾病中，AKK菌的豐富度會降低。AKK菌與發炎性腸道疾病、肌萎縮側索硬化症、自閉症 、癲癇和高血壓等疾病呈現負相關。例如:潰瘍性腸炎患者之AKK菌的數量會顯著減少，在克隆氏症患者中也發現了類似的結果。