台灣健康新聞

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK 4/6 抑制劑已成為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌一線治療的標準黃金防線，但臨床上仍缺乏絕對單一的療效預測指標。 身為第一線面對腫瘤進展的臨床同僚，我們都深知在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的轉移性乳癌治療圖譜中，荷爾蒙治療（Endocrine Therapy）合併細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK 4/6i，如 :Ribociclib、Palbociclib）已寫入各大國際指引的頂級推薦。這項合併療法之所以能顯著延長無惡化存活期（PFS）與整體存活期（OS），核心機轉在於精準阻斷了細胞週期由 G1 期向 S 期推進的關鍵密碼。然而，腫瘤異質性總讓部分患者在初段治療時便面臨抗藥性瓶頸。如何在開局就挑選出能從小分子激酶抑制劑中獲益最深的「明星球員」，並針對高危患者優化臨床決策，正是當前乳癌精準醫療的核心課題。   腫瘤細胞利用 Cyclin D-CDK4/6 複合物過度活化，突破 Rb 蛋白的防守關卡，導致細胞週期失控與無限增殖。 將細胞週期的調控想像成一場高張力的職業棒球比賽。在正常的細胞分裂隊伍中，轉錄因子 E2F 就像是打擊區上的強棒，準備揮棒讓細胞複製（S phase）得分。但在平時，我們有一位頂級的捕手-視網膜母細胞瘤蛋白（Retinoblastoma Protein, Rb），他緊緊地將 E2F 牽制在身邊，不讓他起跑。然而，在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌的腫瘤生態系中，雌激素受體（ER）的過度刺激就像是對方打線全面爆發，召喚了大量的 Cyclin D（促動器）與 CDK4/6（先發投手）組成強勢複合物。這個複合物對著捕手 Rb 瘋狂投出「磷酸化（Phosphorylation）」的近身球，被砸暈的 Rb 迫釋放出 E2F，使得腫瘤細胞順利突破 G1-S 期的檢查點（Checkpoint），肆無忌憚地在跑壘包上奔跑、瘋狂得分，細胞會無限增殖。   最新回顧性研究指出，單一受體表現量或管腔分型不足以完全預測療效，臨床亟需更精準的 ROC 生物標記切點（Cut-off values）。 這份發表於《Medicina》的最新多中心回顧性研究，共納入 90 位接受一線 CDK 4/6i 療法的轉移性乳癌患者（其中 62.2% 使用 Ribociclib，37.8% 使用 Pa

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌中，CDK4/6 抑制劑 (CDK4/6i) 為標準治療。PARSIFAL-LONG 研究目的在觀察第一線 palbociclib 併用不同荷爾蒙治療（fulvestrant 或 letrozole）的長期整體存活率及預後因子。   經過 7.3 年的中位追蹤，無論搭配 fulvestrant 或 letrozole，患者在整體存活時間( OS)與無惡化存活期 (PFS) 上皆無顯著差異。總體中位 OS 為 61.8 個月，證明了長期的疾病控制效益。   若患者在接受 CDK4/6i 治療後的首年內即出現疾病惡化（PFS ≤ 12 個月），其預後明顯較差，中位存活期僅 23.4 個月，顯示這是一群需要更積極治療策略的族群。   臨床情境：荷爾蒙治療的「足球賽」

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 年輕人之乳癌的生物學特性更具侵襲性，預後通常較差。CDK4/6 抑制劑合併荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的標準治療。本研究證實 年輕人之乳癌（<35 歲）是疾病進展的獨立預後不良因子。   年輕患者的「硬仗」 在臨床腫瘤學領域，我們常面臨一個棘手的對手：早期發病乳癌（Early-Onset Breast Cancer, EOBC，定義為 <40 歲）及極早期發病乳癌（Very Early-Onset Breast Cancer, VEOBC，定義為 <35 歲）。這群患者如同球場上那些極具天賦但身體素質尚未完全成熟的年輕選手，雖然技術（生物學特性）出色，但面對轉移性疾病時，往往比年長患者承受更巨大的壓力與更差的生存預後。   這些患者雖然多屬於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性亞型，但其體內的腫瘤微環境與分子機制（如 :BRCA 突變、DNA 甲基化等）往往更為複雜。如同在一場高強度的足球賽中，球隊雖然試圖以「荷爾蒙受治療」這套穩健的陣型防守，但對手卻總能透過更頻繁的變陣（分子突變）來突破防線。儘管 CDK4/6 抑制劑（如:Ribociclib、Palbociclib）已成為此類患者治療的關鍵，但這些年輕族群在過去的關鍵臨床試驗中往往嚴重「缺席」或被邊緣化，導致我們在制定最佳治療策略時，缺乏足夠的證據支持。   解決方案：精準的「戰術調整」與實證分析 研究分析了 198 名年輕患者，證實了 CDK4/6 抑制劑在該族群的療效與安全性。 儘管存在不良反應導致的劑量調整，治療效果並未受損，強調了耐受性管理的重要性。臨床應考慮進行遺傳篩檢，並針對高風險因子（如:肝轉移、黃體素受體陰性）進行個人化監控。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）雖顯著改善荷爾蒙受體陽性乳癌預後，但其心血管副作用在臨床試驗外的真實世界中，頻率與嚴重性不容忽視。分析FDA 不良事件報告系統（FAERS）的真實世界數據分析數據庫顯示，CDK4/6i 相關 心血管副作用的報告比例呈現上升趨勢，且 90.5% 被歸類為嚴重事件。   不同藥物展現出差異化的毒性訊號：Abemaciclib 與靜脈血栓栓塞（VTE）相關，Ribociclib 則與 QT 間期延長及心律不整訊號最強。 年齡超過 65 歲是 CDK4/6i 相關心血管副作用的顯著風險因子，醫師應加強對高齡患者的心血管監測。   球場上的隱形失誤 身為腫瘤科醫師，我們深知 CDK4/6 抑制劑（Abemaciclib, Palbociclib, Ribociclib）徹底改變了荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的治療格局。然而，這場針對癌症的延長賽中，我們不僅要防守腫瘤的惡化，還必須警惕藥物帶來的「心血管毒性」。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑雖已成為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌治療的基石，但心血管副作用的潛在風險在真實世界數據中較臨床試驗更為顯著。   不同藥物呈現不同的毒性訊號：Abemaciclib 與靜脈血栓（VTE）關聯顯著；Ribociclib 則與心律不整及 QT 間期延長相關；Palbociclib 亦發現肺水腫與心肌梗塞等新訊號。 年齡超過 65 歲的患者在接受治療後，心血管副作用的發生率顯著上升，臨床上需對此族群進行更嚴密的監測。   賽場上的「心」守門員：理解 CDK4/6抑制劑與心血管機制的關聯 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌的治療賽場上，CDK4/6 抑制劑無疑是那支帶領球隊扭轉戰局的頂尖射手，大幅改善了患者的預後。然而，近期基於 FDA 不良事件報告系統（FAERS）的真實世界數據分析卻提醒我們，這些藥物在「進攻」癌細胞的同時，也可能在心血管系統這條「防線」上留下隱憂。   將藥物誘發心血管毒性的機制比喻為足球賽事：Ribociclib 對於離子通道的影響，猶如一名戰術犯規頻繁的後衛，它透過上調 SCN5A（影響鈉離子通道）並下調 KCNH2（影響 hERG 鉀離子通道），直接破壞了心臟電生理的「越位陷阱」，導致 QT 間期延長，增加 Torsade de pointes 的風險。而 Abemaciclib 與 Palbociclib 導致的血栓事件，則像是球場上頻繁的碰撞干擾，雖尚未完全釐清其內皮細胞發炎的具體分子訊號通路，但數據顯示其造成的血栓風險已不容忽視。   從報告訊號中拆解風險：我們的應對策略

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當細胞週期的「進攻黃金交叉」失控 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌中，CDK4/6-Rb-E2F 通路的異常激活是導致腫瘤細胞無限增殖（Uncontrolled Proliferation）的關鍵驅動因素。 在乳癌這場複雜的醫學聯賽中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的亞型佔了將近 70% 的病例，堪稱是球場上最常遭遇的強勁對手。身為臨床醫師，我們深知傳統的荷爾蒙治療（Endocrine Therapy）就像是針對雌激素受體（ER）的「人盯人防守」。然而，腫瘤細胞擅長在外圍傳導旁路訊號，尤其是引發 Cyclin D1 的過度表達（Overexpression），這就像是敵方陣營在前場形成了完美的「三人傳導小組」（Cyclin D1, D2, D3）。 這組傳導小組會迅速激活細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）。在正常的細胞防禦體系中，視網膜母細胞瘤蛋白（Rb Protein） 扮演著極其關鍵的中後衛（Tumor Suppressor），它緊緊盯防著具有強大突破能力的進攻前鋒-E2F 轉錄因子（E2F Transcription Factors）。但當活化的 Cyclin D-CDK4/6 複合物對 Rb 進行過度磷酸化（Phosphorylation）時，這位中後衛就會被「晃倒在地」。失去束縛的 E2F 前鋒隨即長驅直入，啟動 DNA 複製相關基因的轉錄，促使細胞由 G1 期（第一間隙期）毫無阻礙地跨越 G1/S 檢查點（G1/S Checkpoint），進入 S 期（合成期）。這種失控的細胞增殖（Cell Proliferation），正是腫瘤不斷擴大戰果的根本機制。 CDK4/6 抑制劑的聯防戰術與臨床實證 Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib 通過阻斷 CDK4/6 活性，使 Rb 保持低磷酸化狀態，從而誘導細胞週期阻滯（Cell Cycle Arrest）與細胞凋亡（Apoptosis）。 為了解決這個防守漏洞，CDK4/6 抑制劑（CDK4/6 Inhibitors） 應運而生，其核心策略就像是籃球戰術中的「區域聯防」與「精準包夾」。小分子抑制劑如 :Palbociclib（Ibrance）、Ribociclib（Kisqali） 以及 Abemaci

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當黃金前鋒遇上鐵壁防禦 細胞週期調控失衡為腸胃道癌症惡化的核心，而現行單藥療法的臨床療效仍面臨瓶頸。   在臨床腫瘤學的領域中，細胞週期（Cell cycle）的調控失衡是驅動惡性腫瘤的核心機制。我們熟知的 CDK4 和 CDK6（細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6），在正常生理下就像是細胞分裂的「黃金前鋒」。當它們與 Cyclin D（細胞週期蛋白 D）結合後，會精準地將 RB致癌基因蛋白磷酸化。這就像前鋒妙傳，讓被束縛的 E2F1 轉錄因子釋放出來，順利啟動 G1/S 期轉換（G1/S junction），帶領球隊挺進 DNA 複製的 S 期。   然而，在腸胃道癌症中，這套調控機制經常全面失控。雖然 CDK4/6 抑制劑（如:abemaciclib、palbociclib、ribociclib）在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的乳癌中大獲成功，但在胃癌、大腸直腸癌及胰臟癌等領域，目前的單藥治療臨床試驗結果卻令人沮喪。這群癌細胞如同擁有「鐵壁防禦」與「板凳深度」的對手，即便我們用藥物封鎖了 CDK4/6 這兩位主力前鋒，腫瘤依然能透過各種代償性的繞道戰術（如:旁路信號激活）突破重圍。因此，如何透過精準癌症醫療尋找關鍵的生物標記（Biomarkers），成為我們打破臨床常規毒性化療僵局的當務之急。   洞察癌細胞的「繞道戰術」與戰術協同 利用精準生物標記洞察抗藥機制，並透過聯合療法阻斷上游通路與優化免疫微環境。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當明星球員遭遇「包夾傳導」阻滯 腫瘤異質性（Heterogeneity）與標靶抗藥性是臨床上亟待解決的防守難題。在轉移性乳癌的賽場上，約有 10% 的患者屬於荷爾蒙受體陽性/HER2陽性 的「雙陽性」生物亞型。 在臨床腫瘤學的頂級聯賽中，我們過去常將 HER2 陽性視為一場必須正面對決的硬仗。隨著抗 HER2 單株抗體（Trastuzumab、Pertuzumab）、抗體藥物複合體（ADC，如 T-DXd）以及酪氨酸激酶抑制劑（如 Tucatinib）的相繼問世，我們彷彿組建了一支夢幻球隊，在前線對癌細胞展開極具侵略性的全場壓迫。然而，這群明星球員在場上往往會遭遇對手的「雙人包夾」——也就是 HR 途徑與 HER2 途徑之間的複雜交互作用（Crosstalk）。 當我們使用強力的抗 HER2 療法阻斷上游信號時，腫瘤細胞常會悄悄將球傳導至下游的 Cyclin D1-CDK4/6-pRb 軸心（Axis）。這就像是對方前鋒被包夾後，從小抄截空檔將球傳給埋伏在底線的 CDK4/6 射手，直接促使細胞週期由 G1 期過渡至 S 期，完成惡性增殖的得分。這種下游信號的活化，正是導致抗 HER2 治療產生次級抗藥性（Secondary resistance）的核心機制。如何調配板凳深度、補上這塊防守空檔，成為臨床醫師思索的關鍵。   CDK4/6 抑制劑的協同防守戰術 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）能有效阻斷下游細胞週期，與抗 HER2 療法與荷爾蒙治療達成完美協同。2024 年底公佈的臨床三期 PATINA 試驗，為第一線之維持治療帶來了劃時代的疾病控制時間(Progression-free survival/PFS) 突破。 陣地戰比喻：打造無法穿透的「三劍客防守圈」 為了防止腫瘤細胞利用荷爾蒙受體與 HER2 途徑進行抗藥性傳導，我們需要實施「三劍客協同防守」-將 CDK4/6 抑制劑（如 Palbociclib、Abemaciclib、Ribociclib、Dalpiciclib）、荷爾蒙治療與 抗 HER2 標靶藥物 三者聯手。 我們可以把這個機制想像成一場經典的籃球區域聯防： 抗 HER2 療法是我們的大前鋒，專門在禁區外圍盯防主要得分手（HER2 受體），切斷其上游的 PI3K-Akt-mTOR

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑（如 :Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib）聯合荷爾蒙治療已成為管腔型（荷爾蒙受體陽性/HER2陰性）晚期乳癌的第一線標準臨床選擇，但獲得性抗藥的產生仍是無法避免的臨床困境。 臨床上，高達 60-70% 的乳癌患者屬於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性。雖然內荷爾蒙治療療效顯著，但仍有約三分之一的患者在接受 5 年Tamoxifen或芳香環酶抑制劑（AI）治療後出現抗藥及復發。CDK4/6 抑制劑透過阻斷 Cyclin D1-CDK4/6 複合物對 Rb 蛋白的磷酸化，從而抑制 E2F 轉錄因子的釋放，將細胞週期阻斷在 G1/S 期關卡。然而，諸如 PALOMA-2 等大型臨床試驗數據顯示，超過 70% 的患者在接受 Palbociclib 聯合Letrozole治療 40 個月後仍會面臨疾病惡化（PD），無疾病惡化存活期（PFS）與總存活期（OS）的進一步提升因而受限。 臨床研究指出，腫瘤異質性（Tumor heterogeneity）所導致的基因突變與生物路徑異常活化，是驅動 CDK4/6 抑制劑產生抗藥的多元機制。 目前已知的抗藥機制相當複雜，包括: FGFR 訊號路徑的異常放大（如:MONALEESA-2 試驗中觀察到的 FGFR ctDNA的擴增）、獲得性 CDK6 基因擴增、MAPK 訊號路徑活化，以及抑癌基因 RB 和 PTEN 的缺失。這些基因與表觀遺傳學的調控變異，賦予了腫瘤細胞繞過細胞週期限制的能力，使得單一標靶治療在應對高度異質性的晚期腫瘤時面臨極大挑戰。 癌症幹細胞（Cancer Stem Cells, 簡稱CSCs）的富集與腫瘤幹性維持（Stemness maintenance），被認為是乳癌對各類抗癌療法產生抗藥、復發與遠端轉移的核心根源。 癌幹細胞是一群具表型與功能異質性的細胞次族群，擁有自我更新和多向分化的潛能。在受到藥物干預的微環境壓力下，WNT、NOTCH 和 HIF 等經典訊號路徑常被異常活化，進而上調核心轉錄因子如: Oct-4、Sox2 和 Nanog 的表達，並顯著提升乙醛去氫酶（ALDH）的活性。最新研究證實，在對 Palbociclib抗藥的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌細胞中，不論是乳腺球形成能力（Mam

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 環境毒素引發的免疫破口與早發性乳癌的臨床困境 早發性乳癌面臨預後差、標準治療反應不佳的棘手臨床現況，其背後與塑化劑（DEHP）暴露引發的免疫監視（Immune surveillance）功能受損密切相關。長期暴露於環境荷爾蒙 DEHP，會顯著降低腫瘤內 CD3+、CD8+ 及 Granzyme B+（GZMB）等腫瘤浸潤淋巴球（TILs）的数量與細胞毒殺活性。   在臨床腫瘤學中，45歲以下的早發性乳癌一直是一塊難啃的硬骨頭。這類患者通常具有腫瘤體積大、細胞分級高以及侵襲性強的病理特徵，且往往對標準化療或荷爾蒙治療的反應率不盡理想，導致復發率與死亡率顯著高於高齡患者。過去我們常將焦點鎖定在BRCA1/2等遺傳基因突變上，但流行病學數據顯示，基因缺陷僅能解釋 10%–15% 的早發性乳癌病因。 最新發表於 Cell Reports Medicine 的研究為我們揭開了另一個隱形殺手：鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）這種廣泛存在於醫療耗材、食品包裝中的塑化劑暴露。 研究團隊透過檢測患者頭髮中的 DEHP 累積量（反映長期暴露史）發現，乳癌患者的頭髮 DEHP 濃度顯著高於健康對照組。在 EOBC 患者中，DEHP 的陽性檢出率高達 40%。更關鍵的是，高濃度的 DEHP 暴露與腫瘤微環境內細胞毒殺性CD8+ T細胞和GZMB+淋巴球的浸潤密度呈現強烈的負相關。這意味著環境毒素正在悄悄瓦解宿主的免疫監視機制，為腫瘤的發生與演進（Tumorigenesis and Progression）大開方便之門。 ERβ-CDK4-PD-L1 軸心的「防守戰術」與 T 細胞耗竭 DEHP 透過活化雌激素受體beta（ER beta），在轉錄層面直接上調腫瘤細胞表面的免疫檢查點分子 PD-L1。轉錄組學（Transcriptomic）分析顯示，CDK4 是介導 DEHP 誘導免疫抑制信號的核心分子，同時也會引發 T 細胞表面的 PD-1 反射性高表達。 DEHP 究竟是如何在分子層面施展這種「免疫隱形術」的？ 這就像是一場高強度的體育賽事。正常情況下，我們的免疫系統像是棒球場上的明星投手，負責投出犀利的球（釋放 Interferon-gamma 和 TNF-alpha 訊號）來三振掉突變的癌細胞。然而，當 DEHP