台灣癌症大小事

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   發表於2022年《國際分子科學期刊》的一項研究指出，乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida) 合併與免疫檢查點抑制劑及小分子抗血管新生標靶藥物，可以重塑腫瘤的免疫微環境，對於初次治療及免疫檢查點抑制劑治療失效或有抗藥性之癌症，可以有效減緩腫瘤的進展。   Chidamide，在台灣又稱為Tucidinostat (剋必達/Kepid/西達本胺)是口服亞型選擇性HDAC抑制劑（HDACi）藥物，屬於亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑，對正常細胞的副作用極小。主要用於治療復發或難治性週邊T細胞淋巴瘤患者。儘管HDACi的適應症主要集中在血液系統疾病，但其在癌症中的作用提示其在多種腫瘤類型中具有潛在的應用價值。   自2025 年12 月1 日健保已經給付於乳癌，其規定如下: 與exemestane (Aromasin/諾曼癌素)併用，適用於曾接受過至少一種治療轉移性的內分泌併用CDK4/6抑制劑治療後復發或惡化，且未曾使用exemestane之荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性，且尚未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之停經後轉移性乳癌病人。   需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限。初次申請時需檢送病理報告及影像報告，之後每3個月申請一次，再次申請時需檢附影像資料及前次治療結果評估資料證實無惡化，才可繼續使用。本藥品與everolimus（癌伏妥/Afinitor）僅得擇一使用，除因耐受性不良，不得互換。   將血管新生之血管內皮生長因子受體（VEGFR）和PD-1免疫檢查點，使用標靶藥物進行聯合抑制，已在多種癌症中顯示出療效；然而，臨床療效仍然是有限的，仍有未滿足的臨床需求，需要進一步提高療效。   研究團隊利用小鼠結腸癌（CT26）同種異體移植呃模型，研究了剋必達合併血管內皮生長因子小分子標靶藥物(例如: cabozantinib或regorafenib等），再加上免疫檢查點抑制劑方案，並探討了其潛在的腫瘤微環境重塑機制。採用流式細胞儀和RNA定序技術評估了腫瘤微環境，以確定這些新型機制及其與治療反應顯著的小鼠的療效相關性。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   腺樣囊性癌（ACC）是一種罕見的惡性腫瘤，最常發生在唾液腺，但也見於淚腺、皮膚、肺等處。其特點是生長緩慢但具有侵襲性，容易沿神經擴散（神經周圍的侵犯），且晚期常遠端轉移至肺部或骨骼。目前標準的治療是手術切除後輔以放射治療，但復發率高，一旦復發對化療反應通常較差，且毒性顯著，造成晚期的治療具挑戰性。目前尚無任何一種標靶藥物獲得美國食品藥物管理局（FDA）核准可以用於治療腺樣囊性癌。   基因組圖譜的研究表明，腺樣囊性癌中常見的突變路徑通常參與染色質的重塑，進而干擾了多種組蛋白相關蛋白的表達。   Chidamide，在台灣又稱為Tucidinostat (剋必達/Kepid/西達本胺)是口服亞型選擇性HDAC抑制劑（HDACi）藥物，屬於亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑，可以提高組蛋白H3的乙醯化水平，且對正常細胞的副作用極小。主要用於治療復發或難治性週邊T細胞淋巴瘤患者。儘管HDACi的適應症主要集中在血液系統疾病，但其在癌症中的作用提示其在多種腫瘤類型中具有潛在的應用價值。   一項研究在體外和體內探討剋必達單一藥物或合併順鉑化療藥物，對腺樣囊性癌的抗癌作用。結果表明，剋必達單獨使用或與順鉑聯合使用，均能以劑量和時間依賴的方式有效抑制腺樣囊性癌細胞的生長和增殖。   剋必達透過上調組蛋白H3的乙醯化和干擾AKT蛋白的磷酸化，使細胞週期停滯於G2/M期。但剋必達單獨使用或與順鉑合併使用均未誘導腺樣囊性癌細胞有明顯的凋亡。但體內實驗也發現，剋必達搭配順鉑就能夠對腺樣囊性癌細胞具有顯著的抑制作用。這些結果提示剋必達可能是一種有前景的腺樣囊性癌治療的候選藥物。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   一項針對鉑類化療失敗後之晚期的尿路上皮癌患者，乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida)合併PD-1抑制劑藥物治療的第二期臨床研究的最終結果。   表觀遺傳上的失調，通常會與尿路上皮癌的發病機制和發展有密切關係。初步結果發現，剋必達搭配PD-1抑制劑藥物，例如:替雷利珠單抗(Tislelizumab，商品名百澤安） 治療晚期或轉移性尿路上皮癌患者的耐受性良好，且具有臨床意義的療效。最近報告了最終分析結果:有確認的腫瘤客觀緩解率為41.7%，中位無惡化存活期為4.6個月。   研究方法：納入年齡在18至75歲之間、鉑類化療後復發或病情惡化的與尿路上皮癌患者，使得後續評估剋必達搭配PD-1抑制劑藥物的療效和安全性。所有患者均接受每週兩次口服剋必達30 mg，搭配每三週一次口服PD-1抑制劑藥物Tislelizumab 200 mg，直至疾病惡化或出現不可耐受的毒性反應。主要終點為腫瘤客觀緩解率。次要終點包括無惡化存活期、疾病控制率、總存活期和安全性。   研究結果：2021年1月至2023年10月，共收錄了45位患者。截至資料截止日期（2024年8月），中位追蹤時間為23.2個月。中位數年齡為63歲。 腫瘤客觀緩解率和疾病控制率分別為44.4%（有12例完全緩解，8例部分緩解）和60%。腫瘤之中位數緩解持續時間尚無法評估。中位無惡化存活期和總存活期分別為7.0個月和20.3個月。   剋必搭配Tislelizumab最常見的治療期間出現的副作用，包括貧血、厭食、血小板減少症、嗜中性白血球減少症、白血球減少症、疲倦和低白蛋白血症。 3級以上TEAE（≥10%）的發生率分別為：嗜中性白血球減少症(占比24.4%)，血小板減少症(占比20.0%)，貧血(占比13.3%)。無患者因研究治療相關的副作用而死亡。   該項研究首次證實，HDAC抑制劑剋必搭配PD-1免疫藥物Tislelizumab是轉移性尿路上皮癌可行且有效的新療法。剋必搭配Tislelizumab可能成為該患者族群的一種新的治療選擇。   #Tislelizumab #雷利珠單抗 #百澤安

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida)透過干擾Axl的訊號傳遞路徑，藉由進行膀胱灌注chidamide 和mitomycin C(絲裂黴素C)的協同作用，可以用於治療基因毒性致癌物所誘導的膀胱癌。   Chidamide，在台灣又稱為Tucidinostat (剋必達/Kepid/西達本胺)是口服亞型選擇性HDAC抑制劑（HDACi）藥物，屬於亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑，對正常細胞的副作用極小。主要用於治療復發或難治性週邊T細胞淋巴瘤患者。儘管HDACi的適應症主要集中在血液系統疾病，但其在癌症中的作用提示其在多種腫瘤類型中具有潛在的應用價值。   自2025 年12 月1 日健保已經給付於乳癌，其規定如下: 與exemestane (Aromasin/諾曼癌素)併用，適用於曾接受過至少一種治療轉移性的內分泌併用CDK4/6抑制劑治療後復發或惡化，且未曾使用exemestane之荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性，且尚未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之停經後轉移性乳癌病人。   需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限。初次申請時需檢送病理報告及影像報告，之後每3個月申請一次，再次申請時需檢附影像資料及前次治療結果評估資料證實無惡化，才可繼續使用。本藥品與everolimus（癌伏妥/Afinitor）僅得擇一使用，除因耐受性不良，不得互換。   剋必達在膀胱癌治療的研究如下: 膀胱灌注化療藥物或卡介苗（BCG）可以預防膀胱癌的腫瘤復發。然而，近年來BCG的供應短缺，因此亟需要尋找替代療法。   而腫瘤的發生過程中，與組蛋白修飾相關的基因通常會發生變異，而組蛋白去乙醯化酶在其中發揮了關鍵的作用。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   其他免疫檢查點相比，VISTA  (V-domain Ig suppressor of T cell activation)僅在腫瘤微環境的酸性條件下會與其配體PSGL-1相互作用，從而抑制CD8+ T細胞的功能。VISTA 在多種的免疫細胞亞群中高表達，尤其是在 T 細胞、巨噬細胞和髓源性抑制細胞 (MDSC) 上 。如果能在腫瘤的酸性微環境下，破壞 VISTA/PSGL-1 交互作用是恢復 T 細胞功能的關鍵。透過篩選上市之藥物庫，研究人員發現Chidamide能夠恢復CD8+ T細胞功能、並促進腫瘤細胞的凋亡；且其對VISTA具有很強的結合親和力，能夠在酸性條件下阻斷VISTA/PSGL-1，從而顯著增強CD8+ T細胞的功能，並抑制免疫功能健全的小鼠CT26腫瘤模型中的腫瘤生長。研究也發現，Chidamide可以增加CD44hi C/D62Lhi 細胞的比例，Chidamide能夠促進 CD8+ T 細胞向中央記憶 T 細胞的轉變。   所以Chidamide可以作為VISTA/PSGL-1的阻斷劑，有潛力應用於癌症免疫治療。Chidamide可以與VISTA蛋白特有的富含組胺酸的區域結合，阻斷VISTA/PSGL-1的相互作用，從而恢復CD8+ T細胞的功能並抑制腫瘤生長。   組蛋白去乙醯化酶（HDACs）是表觀遺傳修飾中最具代表性的酵素之一，HDACs在染色質的修飾、基因表現的調控以及細胞療程的分化和凋亡中發揮關鍵作用。表觀遺傳的調控失調可導致癌症的發生與發展，也因此作用於HDACs的抑制劑在多種類型癌症中均展現出顯著的臨床療效。 剋必達的抗癌作用機轉，如下所列： a.抑制HDAC（組織蛋白去乙醯化酶）酵素的活性。 b.導致組蛋白（histones）的乙醯化程度增加，進而鬆開被緊密包裹的染色質結構，進而.影響致癌基因的表現，同時上調抑癌基因。 c.誘發癌細胞的凋亡 d.與免疫療法聯合使用時，Kepida能改變腫瘤微環境，增加腫瘤細胞上的免疫標記，使免疫細胞（如T細胞）能更有效識別和攻擊癌細胞，提升免疫治療的效益。 e.抑制癌症幹細胞的幹性 f.減緩癌症治療的抗藥性，增強癌症治療的療效

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   美國臨床腫瘤醫學會2025年年會發表了一項第二期的多中心試驗，針對乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida) 合併免疫檢查點抑制劑toripalimab(托瑞普利單抗，商品名LOQTORZI/)用於治療晚期軟組織肉瘤患者的療效更新。   剋必達是一種口服亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑，對血液系統癌症及乳癌患者有效，而且可以作為一種VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation)/PSGL-1的阻斷劑，在癌症免疫治療中發揮作用，並且能夠調節宿主免疫反應，有望增強免疫檢查點阻斷療法的療效。PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1) 是一種重要的細胞表面黏附分子和免疫調節蛋白，主要存在於白血球等免疫細胞，功能是調控免疫細胞遷移、黏附及發炎反應，特別是與P-、E-、L-selectin 結合，在免疫細胞歸巢、T細胞功能調控（如促進耗竭/死亡）及腫瘤免疫中扮演關鍵角色。   PD-1/PD-L1阻斷療法在癌症免疫治療的腫瘤反應率相對較低，因此亟需開發新型免疫檢查點抑制劑。與其他免疫檢查點相比，VISTA僅在腫瘤微環境的酸性條件下與其配體PSGL-1相互作用，從而壓制了CD8+ T細胞的免疫功能。另一方面，藥物重定位具有時間效率高、安全性高等優勢。然而，基於藥物重定位的VISTA/PSGL-1抑制劑的開發仍處於起步階段。研究發現剋必達對VISTA具有很強的結合親和力，剋必達能夠在酸性條件下阻斷VISTA/PSGL-1，從而顯著增強CD8+ T細胞的功能，並抑制免疫功能健全的小鼠CT26腸癌模型中的腫瘤生長。剋必達可以作為 VISTA/PSGL-1 阻斷劑在癌症免疫治療中的應用。   美國臨床腫瘤醫學會2025年年會報告了剋必達合併toripalimab治療軟組織肉瘤患者的初步結果更新。該研究為一項開放標籤、單臂、多中心的第二期臨床試驗，目的在評估剋必達合併toripalimab治療晚期軟組織肉瘤患者的療效。  

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   美國臨床腫瘤醫學會2025年年會發表了一項單臂、探索性、多中心的第二期臨床試驗，針對乳癌HDAC標靶藥物Tucidinostat (剋必達/Kepida) 合併化療藥物S-1 (愛斯萬)、免疫檢查點抑制劑Envafolimab (簡稱P-henomS/SCOG-P002方案）用於治療晚期和轉移性胰臟癌患者之第二線治療方案的療效更新。   恩沃利單抗（Envafolimab，代號KN035）是一種由康寧傑瑞自主研發、思路迪醫藥共同開發和商業化的全球首個獲批的皮下注射型PD-L1抑制劑，用於治療晚期實體瘤，2021年在中國獲批上市，可用于微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）的實體瘤。   剋必達是一種口服亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑，對血液系統癌症及乳癌患者有效，而且可以作為一種VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation)/PSGL-1的阻斷劑，在癌症免疫治療中發揮作用，並且能夠調節宿主免疫反應，有望增強免疫檢查點阻斷療法的療效。PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1) 是一種重要的細胞表面黏附分子和免疫調節蛋白，主要存在於白血球等免疫細胞，功能是調控免疫細胞遷移、黏附及發炎反應，特別是與P-、E-、L-selectin 結合，在免疫細胞歸巢、T細胞功能調控（如促進耗竭/死亡）及腫瘤免疫中扮演關鍵角色。剋必達具有顯著的抗腫瘤作用，並與免疫療法具有廣泛的協同作用。   PD-1/PD-L1阻斷療法在癌症免疫治療的腫瘤反應率相對較低，因此亟需開發新型免疫檢查點抑制劑。與其他免疫檢查點相比，VISTA僅在腫瘤微環境的酸性條件下與其配體PSGL-1相互作用，從而壓制了CD8+ T細胞的免疫功能。另一方面，藥物重定位具有時間效率高、安全性高等優勢。然而，基於藥物重定位的VISTA/PSGL-1抑制劑的開發仍處於起步階段。研究發現剋必達對VISTA具有很強的結合親和力，剋必達能夠在酸性條件下阻斷VISTA/PSGL-1，從而顯著增強CD8+ T細胞的功能，並抑制免疫功能健全的小鼠CT26腸癌模型中的腫瘤生長。剋必達可以作為 VISTA/PSGL-1 阻斷劑在癌症免疫治療中的應用。