台灣癌症大小事

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 乳癌免疫治療正面臨反應率低下的臨床困境 在二十一世紀的抗癌版圖中，免疫治療（Immunotherapy）被譽為劃時代的先鋒 。然而，當我們將目光投向乳癌（Breast Cancer）時，現實卻給了臨床醫師一記警鐘 。除了部分三陰性乳癌（TNBC）對免疫檢查點阻斷劑（ICB）表現出有限的敏感性外 ，多數乳腺癌在臨床上被歸類為「冷腫瘤」（Cold tumors）。根據免疫編輯模型（Immunoediting model）的描述，乳腺癌微環境中充斥著大量的免疫抑制細胞，導致整體微環境處於一種「免疫靜息」（Immunological quiescence）的冷漠狀態 。 現行的單一抗 programmed cell death 1 (PD-1) 或其配體 programmed cell death ligand 1 (PD-L1) 單株抗體療法，在乳癌患者中的客觀反應率僅約 5-10% 。這種令人沮喪的數據，主要歸咎於腫瘤突變負荷（TMB）低下、效應 T 細胞（Effector T-cells）浸潤不足，以及高度的異質性 。身為前線的腫瘤科醫師，我們迫切需要超越傳統細胞毒殺化療（Cytotoxic chemotherapy）或荷爾蒙療法的創新策略 ，來打破這個僵局。 喚醒冷漠的腫瘤微環境：表觀遺傳調控劑（Epi-drugs）與免疫檢查點阻斷劑的聯手突圍 1.導言：乳癌免疫治療正面臨反應率低下的臨床困境 在二十一世紀的抗癌版圖中，免疫治療（Immunotherapy）被譽為劃時代的先鋒。然而，當我們將目光投向乳癌（Breast Cancer）時，現實卻給了臨床醫師一記警鐘。除了部分三陰性乳癌（TNBC）對免疫檢查點阻斷劑（ICB）表現出有限的敏感性外，多數乳腺癌在臨床上被歸類為「冷腫瘤」（Cold tumors）。根據免疫編輯模型（Immunoediting model）的描述，乳腺癌微環境中充斥著大量的免疫抑制細胞，導致整體微環境處於一種「免疫靜息」（Immunological quiescence）的冷漠狀態。 現行的單一抗 Programmed Cell Death 1 (PD-1) 或其配體 Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) 免疫檢查點抑制劑療法，在乳癌患者中的客觀

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當 CAR-T 戰士陷入「兵疲馬乏」的終末耗竭困境 臨床痛點在於 CAR-T 療效受限於表觀遺傳學調控所導致的終末耗竭與復發。 在我們日常的臨床腫瘤免疫治療中，嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法的出現無疑為血液系統惡性腫瘤帶來了革命性的突破 。然而，許多患者在接受治療後仍會面臨耐藥與復發的棘手難題 。這背後的核心機制，正是因為 CAR-T 細胞在體內受到持續的慢性抗原刺激，或是因 CAR 分子自身聚集所產生的基礎信號（tonic signaling）影響，導致其迅速滑向「終末耗竭」（terminal exhaustion）與分化 。這種耗竭狀態在細胞表型上，表現為 PD-1、TIM-3、LAG-3 等抑制性受體（inhibitory receptors）的集體高表達，伴隨增殖能力下降與細胞毒性細胞因子（如 IL-2、TNF-α、IFN-γ）分泌能力的顯著喪失 。   表觀遺傳修飾如同細胞的編程密碼，深度決定了 T 細胞的分化軌跡。 從分子遺傳學的角度來看，這種功能障礙不僅僅是表面受體的改變，更是深植於染色質動態開放性與轉錄因子交互網絡的「表觀遺傳烙印」。組蛋白去乙醯化酶（HDACs）作為染色質微環境的「糾察隊」，與組蛋白乙醯轉移酶（HATs）共同維持著乙醯化水平的動態平衡 。當 HDAC 活性過度亢進時，它會像一把鎖，緊緊關閉那些維持 T 細胞記憶功能的關鍵基因，加速其向耗竭方向發展 。如何打破這層表觀遺傳的枷鎖，延長高活性中央記憶型 T 細胞（TCM，如 CD45RO+CD62L+ 亞群）在體內的持續時間（persistence），成為我們優化 CAR-T 療效的關鍵瓶頸 。   Class I HDAC 抑制劑與 Wnt 通路的「重組與喚醒」 高通量表觀藥物篩選鎖定了 M344 與西達本胺作為 CAR-T 的效能推進器。 為了在浩瀚的化合物庫中找到能扭轉乾坤的密鑰，研究團隊針對 370 種表觀遺傳小分子藥物進行了高通量篩選 。結果令人振奮：Class I HDAC 抑制劑（HDACi）-特別是處於臨床試驗階段的 M344 以及已上市的第一線抗腫瘤藥物西達本胺（Chidamide）——能夠在不影響 CAR-T 細胞活力的安全劑量下，顯著提高TCM細胞的比例，並強力壓制 PD-1 等耗竭標誌物的表達

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 化療抗藥性與乳癌預後的臨床困境 化療抗藥性與癌細胞遠端轉移，是導致乳癌患者預後不良（Poor Prognosis）且復發率居高不下的主要臨床瓶頸。 在臨床腫瘤學的實踐中，化療小紅莓（Doxorubicin, DOX）一直扮演著不可或缺的抗癌核心角色 。然而，隨著治療時間的推移，腫瘤細胞往往會透過多種複雜的生理機制產生嚴重的化療抗藥性（Chemoresistance） ，甚至導致肺轉移（Pulmonary Metastasis）等遠端擴散現象 。 當前乳癌的臨床治療亟需尋找新型的治療靶點（Therapeutic Targets）與聯合用藥方案 ，以期在分子層面上抑制惡性細胞增殖（Cell Proliferation）與細胞侵襲（Cell Invasion） 。身為新型表觀遺傳學調控藥物，組蛋白去乙醯化酶抑制劑（Histone Deacetylase Inhibitor, HDACi）的出現，為打破這項臨床僵局帶來了全新曙光 。   西達本胺（Chidamide）協同調控細胞凋亡與自噬反應 西達本胺作為高選擇性 HDAC 抑制劑，能藉由上調 ULK2 介導的細胞自噬，進而協同增強小紅莓對乳癌細胞的細胞毒性（Cytotoxicity）。 最新分子生物學研究（以 T47D 與 MCF-7 乳腺癌細胞株為模型）證實，口服選擇性 HDACi 西達本胺（Chidamide, CHI），在低劑量（IC50 分別為 20 及 25 nM）下即可顯著抑制乳癌細胞株的板塊克隆形成（Plate Colony Formation Assay）與存活率 。更關鍵的是，當西達本胺與小紅莓聯合使用時，能產生顯著的協同增敏效果 。其核心醫學機制-亦即「ULK2 介導的細胞自噬（Autophagy）如何促進細胞凋亡（Apoptosis）」 ，我們不妨將乳癌細胞想像成一座防禦嚴密的「惡棍工廠」。 小紅莓就像是直接砸向工廠的巨型炸彈，雖然能破壞 DNA，但工廠內部的自我修復部隊（抗藥機制）很快就會建立起防禦網。而西達本胺則是潛入工廠內部的「表觀遺傳學特工」。它精準地關閉了工廠的防禦指揮官（HDACs） ，並拉響了工廠內部的自毀警報-上調 ULK2 蛋白的表達 。此時，ULK2 就像是工廠裡突然被啟動的「自動資源回收與清空系統」。原本自噬是用來清除

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 被關閉的核受體門戶與多藥抗藥性困擾 乳癌的異質性與抗藥性演進，往往伴隨著視黃酸受體（RAR）信號傳導軸的表觀遺傳沉默。此時，我們不得不重新審視一個在血液腫瘤（如: APL）中大放異彩，但在固態腫瘤中長期被低估的防線——全反式視黃酸（ATRA）信號傳導軸。   正常的視黃酸受體路徑，就像是細胞內的「防盜警報系統」。當配體 ATRA 結合時，就會啟動分化與凋亡程式，阻止細胞的無限增殖。然而在乳癌中，這套系統並非基因發生了結構性突變，而是被癌細胞戴上了表觀遺傳的「隱形斗篷」，導致大門深鎖、警報失靈。   在分子生物學的層面上，視黃酸信號主要是由其核受體（包括 RAR alpha、RAR beta、RAR gamma）與視黃類 X 受體（RXR）形成專一性專性異二聚體（Obligate heterodimers），結合至染色質上的視黃酸反應元件（RARE）來調控下游基因轉錄。然而，在乳癌細胞進展過程中，DNA 甲基轉移酶（DNMT）與組蛋白去乙醯酶（HDAC）的異常活躍，誘發了RAR beta-2 啟動子的超甲基化（Promoter hypermethylation）與組蛋白去乙醯化（Histone deacetylation），形成了表觀遺傳學上的「雙重鎖（Dual-lock mechanism）」，導致該抑癌基因發生轉錄沉默（Transcriptional silencing），進而介導了腫瘤細胞對視黃酸的分化障礙與多藥抗藥性。   細胞內的快遞迷局與核受體調控 胞內脂質伴隨蛋白（CRABP2/FABP5）的表達失衡與染色質重塑，決定了 ATRA 的促凋亡或促生存宿命。   為什麼在臨床前模型中，管腔型乳癌對 ATRA 反應良好，而 HER2 豐度高或三陰性乳癌卻常常展現出極強的抗藥性？關鍵就在於細胞內複雜的胞內分子運送路徑的「交通分流失性」以及染色質微環境的硬化。為了讓大家更直觀地理解這套特定的胞內轉運與轉錄複合體調控機制，我們可以將其比喻為一個「跨國企業的公文遞送與決策系統」： ATRA（總公司決策指令）： 它是高活性的維生素 A 代謝產物，負責下達讓細胞停止胡鬧、開始認真分化工作的指令。 CRABP2 與 FABP5（兩位方向截然不同的快遞員）： CRABP2 是一位「正義快遞」：它一旦拿到 ATRA，就

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   問題背景：基因藍圖之外的隱形推手 乳癌的高度異質性使得傳統基於免疫組化分類的治療面臨抗藥挑戰。 在臨床上，我們熟知將乳癌依據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子受體 2（HER2）的表達進行分型，包含 Luminal A、Luminal B、HER2 陽性型以及惡性度高且缺乏標靶選擇的三陰性乳癌（TNBC）。然而，全基因組與轉錄組測序顯示，除了複雜的局灶性擴增（如:染色體外 DNA 擴增）和基因組不穩定性外，僅有 10-15% 的病例可歸因於 BRCA1/2 等生殖系基因突變。這意味著，高達 80% 以上的乳癌進展無法單純用遺傳學的「密碼改變」來解釋。   表觀遺傳學機制在不改變 DNA 序列的前提下動態調控基因表達，是驅動腫瘤演化與抗藥的關鍵。 想像一下，DNA 序列就像是一本世紀醫學巨著的「文字藍圖」，而表觀遺傳調控（Epigenetic regulation）則是書頁上的「螢光筆劃記」與「摺頁」。它不更動任何一個字，卻決定了細胞在特定時間要大聲朗讀哪一個章節（基因激活），或是將哪一頁封存起來（基因靜默）。當這種劃記機制發生混亂，抑癌基因被貼上封條，癌基因被無限放大，便會直接導致乳癌的發生、遠處轉移與去勢抵抗。   解密三大表觀遺傳機制與精準治療標靶 一、 組蛋白修飾與代謝物交響樂：細胞內的「音量調節鈕」 組蛋白修飾透過改變染色質結構的鬆緊度，動態調整致癌基因的轉錄音量。 DNA 並非雜亂散落於細胞核中，而是纏繞在組蛋白（Histone）八聚體上，如同捲線軸上的棉線。當組蛋白上的氨基酸殘基發生化學修飾（如乙酰化、甲基化、泛素化等），就會改變電荷或吸引特定的「閱讀器（Reader）」蛋白，將染色質結構從緊密的「閉合態」拉開為寬鬆的「開放態」。臨床研究發現，高達 78.9% 的乳癌樣本中存在 H4K16ac 水平的降低或缺失，這種組蛋白標記的異常分佈直接改寫了腫瘤的轉錄譜。   微環境中的代謝產物是組蛋白修飾的供體，其中乳酸介導的「乳酸化修飾」正成為腫瘤轉移的新引擎。 這就像是細胞核內的「廚餘回收再利用」：乳癌細胞為了快速生長，會極度依賴有氧糖酵解（即瓦伯格效應），在細胞質內累積大量乳酸。最新研究發現，這些乳酸會滲入細胞核，直接對組蛋白進行「乳酸化修飾（Lactylation）」。例

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 失去靶點的迷宮與表觀遺傳的解謎 三陰性乳癌（TNBC）因缺乏關鍵受體，導致傳統標靶與內分泌治療陷入瓶頸，而惡性表觀遺傳調控正是其進展的核心驅力。 在臨床上，三陰性乳癌一直是最棘手的硬骨頭 。由於它同時缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子受體-2（HER2）的表達，常規的內分泌治療或抗 HER2 標靶療法對其完全無能為力 ，這使得三陰性乳癌患者常面臨侵襲性強、預後差且易早期轉移的困境 。近年來的多體學與基礎醫學研究揭示，三陰性乳癌基因組雖然沒有跨亞型的廣泛序列突變，但其表觀遺傳調控（Epigenetic regulation）卻發生了嚴重的偏離 。這種在不改變去氧核糖核酸（DNA）序列的前提下控制基因開啟或關閉的機制 ，就像是細胞內的一套「音量控制系統」。在 三陰性乳癌細胞中，這套系統被惡意調校，導致許多關鍵的抑癌基因被徹底消音（Gene silencing），而致癌基因則被無限放大 。如何重新校準這套控制系統，成為腫瘤科醫師迫切需要解決的難題。   表觀遺傳藥物的多維精準打擊機制 透過表觀遺傳藥物（Epi-drugs）針對 DNA 甲基化、組蛋白修飾與微小 RNA 的反轉調控，能重新激活抑癌基因並恢復腫瘤細胞對治療的敏感性。 面對 三陰性乳癌這座堅固的堡壘，臨床醫學科學家開發出了表觀遺傳藥物（Epi-drugs），旨在透過化學分子逆轉這些異常的標記 。其核心運作機制可以完美比喻為「細胞基因圖譜的精準文字修正與標點符號重整」： DNA 甲基化酶抑制劑（DNMTis）——「清除抑癌基因啟動子上的惡意封條」 醫學機制： 在三陰性乳癌細胞中，去氧核糖核酸甲基轉移酶（DNMT1, DNMT3a, DNMT3b）過度活躍 ，在抑癌基因（如: BRCA1）的 CpG 島啟動子區域大量加上甲基（Methyl groups）。這就像是在原本應該被閱讀的抑癌基因說明書上黏滿了黑色的「惡意封條」，導致轉錄機器無法與之結合，進而造成基因沉默 。 藥物反轉： 核苷類似物，如:Decitabine進入細胞後，會被磷酸化並嵌入複製中的 DNA 鏈 。當 DNMT 試圖前來進行甲基化時，Decitabine會與其形成不可逆的共價鍵，將 DNMT 牢牢「誘捕（Trapping）」並消耗殆盡 。這個過程就如同精準撕毀了

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 問題背景 癌症轉移並非單純的線性基因突變累積，非基因遺傳的表觀遺傳變異才是驅動腫瘤異質性與可塑性的隱形推手。 在臨床診治中，我們常遭遇某些患者在基因檢測上未見新的致癌突變，腫瘤卻迅速惡化或對第一線標靶藥物產生耐藥性。過往遺傳學中心理論將癌症轉移描繪為按部就班的線性演進，然而，當前的多體學研究證實，轉移其實是一個動態、非線性且高度依賴環境的複雜程序列。除了傳統的染色體畸變或點突變，非基因遺傳的表觀遺傳變異（Epigenetic alterations）在其中扮演了關鍵角色。如果說 DNA 突變是破壞了不可逆的「硬體配置」，那麼表觀遺傳調控就像是腫瘤細胞的「軟體更新」或「調光開關（Dimmer switch）」-它在不改變 DNA 序列密碼的前提下，靈活調整基因表達的「音量大小」。透過寫入蛋白（Writers）、抹除蛋白（Erasers）和讀取蛋白（Readers）的精密協調，腫瘤細胞得以重塑細胞可塑性（Plasticity），克服各種生物屏障並順利在遠端器官落腳。   循環腫瘤細胞（CTCs）透過同質或異質聚集形成「微栓塞」，在血液循環中共同抵抗微環境壓力並改變表觀遺傳狀態。 當原發灶的癌細胞脫離胞外基質、進入外周血成為循環腫瘤細胞（CTCs）時，它們必須面對失巢凋亡（Anoikis）與劇烈的流體剪切力、氧化壓力（ROS）等生存考驗。此時，CTCs 傾向於採取「抱團取暖」的策略，形成 homotypic（同質）或 heterotypic（與嗜中性球、骨髓衍生抑制細胞 MDSCs 結合）的微栓塞（Microemboli）。這就像單兵作戰的士兵召集了隨行護衛隊，共同抵禦外敵。當 CTCs 聚集時，其內部的胞間黏附信號會直接 instructs 表觀遺傳狀態，特別是在驅動細胞增殖與自我更新（如 :SOX2, OCT4, NANOG）的轉錄因子啟動子區域，引發顯著的 DNA 低甲基化（DNA hypomethylation）。此外， heterotypic 微栓塞中的 MDSCs 亦會透過釋放 ROS 激活 CTCs 體內的 NRF2 轉錄因子，大幅度提高其體內轉移潛能。這些在液態切片（Liquid biopsies）中可偵測到的外周血表觀遺傳生醫標記，常與患者的不良臨床預後有高度相關性。   播散腫瘤細胞在遠端器官

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 乳癌微環境中的「免疫冰封期」 乳癌具備低的免疫原性，導致傳統免疫檢查點抑制劑的整體反應率偏低。 在臨床腫瘤學的實踐中，我們見證了免疫療法（Immunotherapy）在黑色素瘤及肺癌中所取得的革命性進展。然而，將視線轉回女性非皮膚癌發生率首位的乳腺癌（Breast cancer, BC）時，臨床療效卻常常令人扼腕 。在傳統分類上，乳腺癌（特別是管腔型）通常被視為「免疫寂靜型（Immunologically quiescent）」或「冷腫瘤（Cold tumor）」 。這類腫瘤通常伴隨著極低的腫瘤突變負荷（Tumor mutational burden, TMB），且腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）的密度顯著不足 。   即便在最具備免疫原性的三陰性乳癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）中，抗PD-1免疫檢查點抑制劑（如:Pembrolizumab）聯合化療雖已獲准用於高復發風險早期患者的圍手術期治療，但其在晚期乳癌患者中的整體客觀反應率仍徘徊在 10% 至 20% 的低谷 。這種免疫耐受與抗藥性，核心機制在於腺癌細胞善於操縱宿主的表觀遺傳機制（Epigenetic mechanisms），進而對抗腫瘤免疫（Antitumor immunity）實施全面「分子封鎖」，造成免疫監視（Immune surveillance）的徹底失效 。   表觀遺傳學修飾如何「封印」抗原呈現？

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 傳統免疫治療在「免疫荒漠」中的瓶頸 三陰性乳癌（TNBC）因缺乏關鍵分子靶點且常呈現「免疫冷腫瘤」狀態，導致傳統化療與單一免疫檢查點阻斷劑的臨床療效面臨嚴峻限制 。 三陰性乳癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）約佔所有乳癌案例的 15% 。在臨床管理上，因其缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子受體-2（HER2）的超表達，我們無法使用經典的內分泌或抗 HER2 標靶療法 。長久以來，細胞毒性化療（Cytotoxic Chemotherapy）仍是系統性治療的基石，然而能達到完全緩解（CR）的患者不到 30%，且晚期患者極易產生多重耐藥性（Chemo-resistance） 。 雖然三陰性乳癌的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）和 PD-L1 表達率在乳癌中相對較高，使其成為免疫治療（如 PD-1/PD-L1 抑制劑、CAR-T）的潛在候選者，但整體臨床反應率（Response rate）依遺憾地受限 。這背後的關鍵屏障在於其惡劣的腫瘤微環境（Tumor Microenvironment/TME），使腫瘤細胞能逃避免疫監視 。   基因組學研究顯示，三陰性乳癌的體細胞突變頻率雖然存在，但單憑遺傳學突變（Genetic mutations）無法完全解釋腫瘤細胞與 TME 之間動態演變的耐藥機制 。近年研究證實，表觀遺傳失調（Epigenetic dysregulation），如異常的 DNA 甲基化、組蛋白修飾以及 BET 蛋白失衡，才是驅動三陰性乳癌腫瘤異質性、惡性進展及免疫逃逸的核心引擎 。   DNA 甲基化與組蛋白修飾的微環境封鎖術