免疫藥物 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

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手術可切除的非小細胞肺癌 FDA建議術前加用免疫治療更添佳績

癌症治療新知, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 手術治療, 熱門話題, 肺腺癌, 肺鱗狀細胞癌 / 陳駿逸醫師

目前關於肺癌的篩檢正在如火如荼地推廣，所以有越來越多的肺癌被早期發現。當非小細胞肺癌被發現的時候，是屬於手術可切除的非小細胞肺癌，這意味著你的肺癌是潛在有可能治癒性的疾病。目前知道，儘管外科手術的治療仍然是手術可切除的非小細胞肺癌的主要治療手段，但是有部分的患者在手術之後仍然會出現局部癌症的復發和遠端地轉移。因此，如何術前或是術後採取手術之外的輔助治療，來改善手術可切除非小細胞肺癌患者的長期生存，是有其需要的急迫性，特別是在空氣污然日益嚴重，肺癌已經成為台灣的新國病。然而免疫檢查點抑制劑(也有人簡稱免疫藥物治療)目前已經臨床試驗證實其癌症治療的效果，目前已經被核准使用於部分轉移性非小細胞肺癌的第一或二線使用或部分第三期局部晚期非小細胞肺癌，以及部分早期非小細胞肺癌的術後輔助治療。然而免疫治療在晚期肺癌的顯著療效，使得研究者開始關注免疫治療是否也可以推廣於手術可切除的非小細胞肺癌的手術之前的”新輔助治療(neo-adjuvant)”。猶記得2013年世界肺癌大會及2014年歐洲肺癌大會都提出了免疫治療將開啓肺癌治療的新時代。最初的研究發現免疫治療用於轉移性非小細胞肺癌和黑色素瘤，真的可以顯著提高了患者的生存時間。CA209-003臨床的研究結果告訴我們，對於已接受治療晚期或轉移性非小細胞肺癌的患者中應用免疫檢查點抑制劑nivolumab的治療，其2年生存率爲23%-29%，5年總生存率爲16%，這是劃時代的大突破。而針對不可切除的局部晚期非小細胞肺癌的的治療，過去僅能使用根治性同步放化療。近期公布的PACIFIC研究顯示當根治性同步放化療後，加上免疫檢查點抑制劑之一的durvalumab作為免疫鞏固治療後，患者中位疾病控制時間可以延長了11.2個月，從根治性同步放化療成績5.6個月，因為這種新模式而延長到16.8個月，明顯延長患者的整體存活時間。目前免疫檢查點抑制劑已經成爲晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的重要治療方法。在美國國立綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建議，對於程序性死亡受體-配體1 (programmed cell death-ligand 1, 簡稱PD-L1)蛋白呈現陽性表達(水平≥ 1%)、且人類表皮生長因子受體(epidermal growth factor rece

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陳駿逸醫師告訴你基礎研究證實高劑量維他命 C 身上也流著癌症免疫治療的血喔!

台灣健康新聞, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 熱門話題, 癌症治療新知, 高劑量維他命C / 陳駿逸醫師

已知高劑量維他命 C在臨床前模型中直接損害癌細胞的生長，但高劑量維他命 C抗腫瘤功效的部分是透過調節體內的抗癌免疫反應。義大利都靈大學腫瘤學研究團隊在2020年的Sci. Transl. Med.期刊，發現到在大多數情況下，只有在有完整能力的免疫系統存在的情況下，添加高劑量維他命 C來才能夠延遲腫瘤的生長，所以高劑量維他命 C調節體內的抗癌免疫反應，是需要一個可以完全勝任的免疫系統來最大限度地發揮的抗腫瘤增殖作用。他們認為高劑量維他命 C的抗腫瘤活性不僅取決於其促氧化作用，還有部分取決於某些免疫調節功能。調節體內的抗癌免疫反應包括高劑量維他命 C會調節免疫系統細胞對腫瘤微環境的浸潤，此一機制是必需仰賴T 細胞的方式才可以延緩癌症生長。該研究結果表明高劑量維他命 C之所以可治療癌症，延緩腫瘤的生長的部分原因，主要是因為高劑量維他命 C會強化抗癌的免疫 T 細胞。高劑量維他命 C不僅可以增強過繼性CD8陽性的 T 細胞的細胞毒殺活性，而且還可以與多種癌症類型的免疫檢查點療抑制劑配合使用治療，也可以在具有高突變負荷的錯配修復缺陷型(dMMR)的癌症，加強免疫檢查點療抑制劑的治療。高劑量維他命 C搭配免疫檢查點療抑制劑的聯合治療，會誘導腫瘤浸潤的淋巴細胞活化，且他們研究報告證實，添加高劑量維他命 C確實可以增強CTLA-4 和PD-1的免疫檢查點療抑制劑在小鼠模型中的乳癌、胰臟癌和錯配修復缺陷型(dMMR)的大腸直腸癌功效。這種組合不僅在大多數情況下延緩了腫瘤的生長，而且在少數小鼠身上也觀察到了完全消退。根據研究報導，當維他命 C只有生理濃度的時候，可以保持調節性 T 細胞的免疫抑制功能力，可以預防自體免疫疾病，所以坊間有吃維他命 C預防過敏症之說。然而當維他命 C提高濃度的時候，並不會影響腫瘤內浸潤性 T 調節細胞的百分比。該項研究表明，添加高劑量維他命 C會增加腫瘤內的浸潤 T 細胞數量，並增強 CD4 和 CD8 效應作用的T 細胞活化，如此可以強化腫瘤內的抗癌免疫細胞，套用時事議題，就好比高劑量維他命 C給予後，可以加強烏克蘭境內的抗俄能力，給了基輔是兵一堆刺針飛彈、反坦克火箭砲。這與最近的一項研究一致，該研究也顯示當小鼠接受高劑量維他命 C治療時，腫瘤內 T 細胞浸潤增加。當小鼠接種了已經先用高劑量維他命 C離體預處理的負載有腫瘤裂解物的樹突狀

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腎癌術後給予輔助免疫治療降低復發

癌症治療新知, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 全方位癌症關懷協會, 其他泌尿系統癌, 手術治療, 腎癌 / 陳駿逸醫師

腎細胞癌患者，特別是透明細胞癌型態，在進行腎臟腫瘤切除手術後，需要進行術後輔助Pembrolizumab的免疫治療，這是目前公認可以降低癌症復發風險的標準治療。 KEYNOTE-564臨床試驗是一項多中心、隨機性、雙盲、安慰劑對照的3 期試驗，試驗設計在於探討Pembrolizumab 與安慰劑作為透明細胞腎細胞癌進行腎臟腫瘤切除手術後的輔助治療，術後輔助免疫治療可否降低癌症復發的風險? 根據KEYNOTE-564的 30 個月追蹤分析結果，美國食品藥品監督管理局( FDA) 於2021 年 11 月 17 日核准pembrolizumab可以用於腎細胞癌進行腎臟腫瘤切除手術後或腎切除術，以及轉移性腎癌進行腎切除術與轉移腫瘤切除術後，復發風險判定為中度或高度的透明細胞腎細胞癌的標準術後輔助治療。

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認識陌生的癌症-惡性肋膜間皮瘤及其最新的治療方法

癌症治療新知, 免疫細胞治療, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 化療藥物, 台灣健康新聞, 熱門話題, 肋膜癌, 腫瘤電場治療, 腹膜癌 / 陳駿逸醫師

間皮瘤是一種發源於胸膜、腹膜、心包或睾丸鞘膜等部位間皮細胞的罕見癌症，其中，胸膜來源的惡性肋膜間皮瘤大約占了81%。惡性肋膜間皮瘤的形成，或因為工作而暴露於石棉有很大的關係，但亦有部分的個案回顧其生活習慣及工作亦未曾與石棉扯上關係，懷疑是與社區感染的個案。由於惡性肋膜間皮瘤起病隱匿，惡性肋膜間皮瘤（醫學上稱為malignant pleural mesothelioma, 簡稱MPM）診斷時多已經是晚期，導致治療手段相對侷限，且預後差，患者大致上的中位總生存期大約爲12個月，5年生存率約爲10%。時至今日的癌症免疫治療時代，抗PD-1免疫治療藥物nivolumab，搭配抗CTLA-4免疫治療藥物Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）的雙免疫治療方案，很大程度地改善了MPM患者的臨床預後，有望為患者帶來更多的生存獲益。迄今爲止規模最大的基因組研究證實，間皮瘤有顯著的抑癌基因功能缺失。惡性肋膜間皮瘤的形成，或因為工作而暴露於石棉暴露密切相關，但間皮瘤的腫瘤突變負荷(TMB)比大多數實體癌症要來得低。惡性肋膜間皮瘤常見的變異基因有:BAP1基因、CDKN2A（P16）基因和NF2基因等。雖然這些抑癌基因在惡性肋膜間皮瘤中經常發生改變，但研究顯示，在惡性腹膜間皮瘤中可能存在致癌基因EWSR1的融合和ALK的融合，這些融合主要出現在沒有已知石棉暴露史的年輕患者。目前而言，針對惡性肋膜間皮瘤的NF2和BAP1基因改變所開發的標靶治療臨床試驗正在進行。惡性肋膜間皮瘤常見的變異基因之一的BAP1，是間皮瘤中最常見的突變基因，BAP1基因的功能為調控多種基因的表達和轉錄調節，以及涉及DNA的修復，尤其是雙鍵斷裂。BAP1基因發生改變既可以出現在體細胞，也可以發生在胚系細胞，當BAP1基因有遺傳性的突變時候，葡萄膜黑色素瘤、腎細胞癌等其他惡性腫瘤發生會增加，統稱爲BAP1腫瘤症候群。如何借助影像學檢查診斷惡性肋膜間皮瘤，電腦斷層掃描是目前診斷和監控MPM治療效果的標準像學檢查學方法。而正子攝影對於確定MPM疾病分期方面至關重要，特別是手術前的評估。超過10%預計進行手術治療的MPM患者，在術前評估檢查時發現已經合併有胸外轉移的疾病。此外，核磁共振對於MPM胸壁和膈肌侵犯程度的評估有一定的優勢。手術治療惡性肋膜間皮瘤需要有完整的術前影像學分期，儘管手術目標是完

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胰臟癌標靶與免疫治療的2022年新思維

癌症治療新知, 免疫細胞治療, 免疫藥物, 標靶治療, 胰臟癌 / 陳駿逸醫師

本文指的胰臟癌是胰臟導管腺癌，蘋果電腦執行長賈伯斯（Steve Jobs）的胰臟癌是屬於較少見的胰臟神經內分泌腫瘤，跟一般常見的胰臟腺癌不同，存活率較高，讓他得以抗癌七年仍存活。而本文的胰臟導管腺癌則是惡性程度極高，5年總生存（OS）率僅僅只有11%。儘管最新的化療方案FOLFIRINOX已經呈現改善了可切除性胰臟導管腺癌預後的局面，然而80%的胰臟導管腺癌患者確診時已經是處於晚期胰臟導管腺癌，無法接受根治性手術。這些年來隨著對胰臟導管腺癌生物學和遺傳科學研究的提升，相關基礎研究與臨床試驗推動了胰臟導管腺癌(以下簡稱胰臟癌)關於胰臟癌標靶與免疫治療的新思維。胰臟癌基因的突變概況將可以手術切除的早期胰臟癌進行二代基因測序（NGS）發現，以KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4是最常見的突變的基因，頻率有超過90%的胰臟癌都攜帶有致癌KRAS基因的突變。此外，根據癌症基因組圖譜（TCGA）報告，胰臟癌尚有20個頻率低於10%的突變基因，包括: 染色質修飾的基因，例如:ARID1A、KMT2D和KMT2 C、

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個體化醫療與辨證論治及癌症精準醫療的關聯性

癌症治療新知, 個體化治療, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 全方位癌症關懷協會, 基因檢測, 標靶治療, 標靶藥物 / 陳駿逸醫師

個體化醫學（personalized medicine）是根據患者的臨床特徵和基因、生物標記物等生物特徵，去“量身裁製”式地制訂個體化的預防和診療方案，以提高診療的效果。個體化治療，自古來就有之，中醫裡面的“辨證論治” 就是個體化醫學的思想。目前，臨床上也有很多個體化的診療措施。例如，按照每個鼻咽癌患者的腫瘤大小、組織形態、部位等，設計個體化的放射治療計劃；依據患者的體表面積給予不同的化療劑量；根據藥物敏感試驗選擇敏感的抗生素藥物；還有結合患者的經濟與健保給付的情况設計出最合適患者的診治方案等，

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Lenvatinib與免疫檢查點抑制劑治療局部晚期或轉移性膽道癌的3個研究整理

Toripalimab(特瑞普利單抗)屬於免疫檢查點抑制劑。而Lenvatinib 是一種多重激酶抑制劑，可抑制血管內皮生長因子受體 VEGFR1-3、纖維母細胞生長因子受體 FGFR1-4、RET、KIT 和血小板衍生生長因子受體 PDGFR- alpha 之激酶活性，該藥可以抑制腫瘤生長及血管新生。目前lenvatinib 的適應症為分化型甲狀腺癌與腎細胞癌，日前台灣食品藥物管理署已核准此藥用於無法手術切除且不適合局部治療之晚期肝細胞癌病人。 Lenvatinib搭配搭配免疫檢查點抑制劑，用於晚期肝內膽管癌的第一線治療研究報告如下:

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美國FDA 2022年9月正式核准Durvalumab可以用於治療局部晚期或轉移性的膽道癌

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Durvalumab（商品名：Imfinzi 抑癌寧）屬於PD-L1免疫檢查點抑制劑。 T淋巴細胞上有許多免疫檢查點，有些是促進它們活化，就像是踩油門一樣，有些反而是抑制它們，就像是踩煞車，而PD-1就是屬於抑制性的免疫檢查點。當T細胞靠近癌細胞要清除他們時，癌細胞經常會出現PD-L1配體，當PD-L1配體和T淋巴細胞上的 PD-1受體相結合後，會導致T細胞失能而無法發揮功能。而PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物則可以抑制PD-1和PD-L1結合，也就是拿掉T淋巴細胞上的煞車，重新喚醒T細胞，讓其發揮抗癌作用。 Durvalumab目前台灣FDA核准的適應症有非小細胞肺癌、小細胞肺癌、泌尿道上皮癌。美國FDA於2022年9月2 日正式核准Durvalumab可以用於治療局部晚期或轉移性的膽道癌（包括肝內膽管癌、膽囊癌、肝外膽管癌）成人患者。該核准的適應症的立論基礎主要來自臨床試驗TOPAZ-1 (NCT03875235) 的療效資料。TOPAZ-1 研究是一項隨機化、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗，共收錄了685例既往未接受過系統治療、且已經有組織學確診的、局部晚期不可切除的或轉移性膽管癌患者。臨床試驗TOPAZ-1收錄患者的人口學統計資料如下： 56% 是亞洲人、37% 是白人、2% 的黑人和 4% 的其他種族；7% 西班牙裔或拉丁裔；其中50%為男性和 50% 女性；中位年齡為 64 歲（範圍 20-85 歲），47% 為 65 歲或以上。 56% 為肝內膽管癌，25% 患有膽囊癌，19% 是肝外膽管癌。收錄患者以1：1隨機接受以下治療：實驗組-Durvalumab 1500 mg Day 1/化療: Gemcitabine 1000 mg/m2 + 順鉑 25 mg/m2 day 1，8，每21天為一個療程，最多使用8個療程。然後接續Durvalumab 1500 mg 每4周給藥1次。對照組-安慰劑 Day 1/化療: Gemcitabine 1000 mg/m2 + 順鉑 25 mg/m2 day 1，8，每21天為一個療程。然後接續安慰劑每4周給藥1次。 PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物Durvalumab或是安慰劑可持續使用，直至疾病惡化或出現不能耐受的毒性。如果患者臨床穩定並且有獲益，則經過研究者確定後，允許疾病惡化後繼續用藥。主要

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透過1份整合式基因檢測分析提高對乳突狀腎細胞癌的理解

癌症治療新知, 個體化治療, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 全方位癌症關懷協會, 基因檢測, 標靶治療, 標靶藥物, 腎癌, 話聊罕見癌症 / 陳駿逸醫師

2006 年標靶治療時代的來臨，讓腎細胞癌的治療露出曙光，隨著sunitinib 和sorafenib相繼的推出，從根本上改變了晚期腎細胞癌的治療。隨後許多靶向 VEGF/VEGFR 或 mTOR 訊號通路的標靶藥物陸續上市，更豐富了腎細胞癌的治療。而2016年崛起的免疫治療，更讓腎細胞癌的治療出現了更大層次的提昇。然而，乳突狀腎細胞癌 (papillary RCC， pRCC) 是一種異質性高、且目前了解不完全的腎癌組織學亞型。這種亞型大約佔所有腎臟惡性腫瘤的 15%，乳突狀腎細胞癌為腎細胞癌第二常見的組織學類型。到目前為止，我們對腎細胞癌遺傳學和分子生物學的理解方面，主要集中在透明細胞癌(clear cell)。乳突狀腎細胞癌是一種異質性疾病，目前尚無公認的 “黃金標準”之全身性治療。而目前美國FDA 沒有核准正式可用於乳突狀腎細胞癌患者的特異性療法。然而，在這個精準腫瘤學時代，理想的治療方法應該是要本於患者腫瘤中所發現到特定的異常基因和分子而制定醫療計畫。在2016年於《新英格蘭醫學雜誌》發表的一篇文章中，作者藉由癌症基因組圖譜 (TCGA) 研究網絡去了解乳突狀腎細胞癌的分子性質。研究人員研究乳突狀腎細胞癌中所存在的異常通路，以及針對第1 型和 2 型之乳突狀腎細胞癌給予細化的分類，且也取得了重大的進展。正如幾項針對乳突狀腎細胞癌的臨床試驗結果所披露的，”一刀切”(one-size-fits-all)的治療策略，不太可能為乳突狀腎細胞癌患者帶來優質的結果。對於乳突狀腎細胞癌的相關分子通路進行識別，以及對乳突狀腎細胞癌之亞型的準確分類，使用治療生物標誌物來進行患者的分層，對於優化臨床治療是必要的。透過整合式基因檢測分析研究，已經確定了幾個與乳突狀腎細胞癌相關的突變基因，包括：MET、NF2、SETD2 和 Nrf2 的訊號通路基因。然而，這些突變僅在約 10-15% 的乳突狀腎細胞癌中被發現。近8成的第 1 型乳突狀腎細胞癌會有7 號染色體增加，或是MET 基因狀態的改變（包括了突變、基因融合或 MET 剪接變體）。就臨床病理特徵而言，第 1 型與第2型乳突狀腎細胞癌的疾病是不同的，第 1 型乳突狀腎細胞癌預後相對比第2型要好。兩型乳突狀腎細胞癌的遺傳基因變異也不同。特別是，無論散發性或遺傳性的第 1 型乳突狀腎細胞癌，經常具備有

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2022年美國NCCN建議:非透明細胞腎細胞癌患者的全身性治療

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由於透明細胞腎細胞癌的高患病率，標靶藥物的臨床試驗主要集中在透明細胞腎細胞癌患者。過去十年來，腎細胞癌 (RCC) 的治療有了顯著的改變。 2006 年標靶治療時代的來臨，讓腎細胞癌的治療露出曙光，隨著sunitinib 和sorafenib相繼的推出，從根本上改變了晚期腎細胞癌的治療。隨後許多靶向 VEGF/VEGFR 或 mTOR 訊號通路的標靶藥物陸續上市，更豐富了腎細胞癌的治療。而2016年崛起的免疫治療，更讓腎細胞癌的治療出現了更大層次的提昇。來自系統性的薈萃分析和2期研究數據顯示: 標靶藥物在非透明細胞腎細胞癌患者中具有一定的活性。然而，與透明細胞腎細胞癌的反應相比，這些藥物對非透明細胞腎細胞癌的治療反應率明顯較低。因此，NCCN專家組認為，參加臨床試驗是非透明細胞腎細胞癌的首選策略。以下就NCCN建議非透明細胞腎細胞癌使用的藥物:

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