大腸直腸癌 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

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陳駿逸醫師如何對晚期大腸直腸癌的精準治療

癌症治療新知, BRAF, EGFR, HER-2, 全方位癌症關懷協會, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 大腸直腸癌, 標靶治療 / 陳駿逸醫師

晚期大腸直腸癌患者當治療不順暢而進入了第三線的治療，此時患者體能狀態一般來說，比起其他癌腫而言是相對比較好，大多體力上是能夠承受進一步的治療。臨床上會考慮抗血管生成的多分子標靶藥物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），或是口服化療藥物LONSURF (TAS-102，朗斯弗)。而RAF/BRAF野生型腸癌且過去未接受過cetuximab治療者，cetuximab搭配化療irinotecan 也是可以考慮。但如果具備了微衛星高度不穩定（MSI-H）、錯配修復有缺陷（dMMR）患者，如果先前未用過免疫治療，可以選擇免疫治療。基因檢測為HER2陽性、BRAF突變者也有相對應可行的標靶藥物治療。對於RAS和BRAF都是野生型，且過去未接受過cetuximab治療者，可以考慮再挑戰cetuximab。總體來說，晚期大腸直腸癌患者體能狀態尚可，當治療不順暢而進入了第三線的治療，治療選擇其實蠻依照病患屬性而分層的精準出擊。抗血管生成的多分子標靶藥物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），作用機制和毒副作用大同小異，一般這兩個藥不主張互換，除非是Regorafenib不能耐受，才可以考慮換用fruquintinib。

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歐洲腫瘤內科學會2022年會報告讓BRAF V600E突變大腸直腸癌的治療更明確

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癌症治療領域極負盛名的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）2022年年會中，Scott Kopetz教授，口頭報告了其研究團隊，根據名為BEACON臨床試驗結果， BRAF V600E基因突變的晚期大腸直腸癌因為藥物治療產生的獲得性抗藥基因組機制的研究探索成果，該項研究之結果有望可以協助這部分患者，更好地指導其後續的治療。 BRAF V600E基因突變的晚期大腸直腸癌在晚期腸癌中的發生率大約是8%，是預後不良的代表，與高年齡患者、女性、腫瘤原發於右半大腸、微衛星高度不穩定（MSI-H）等因素有相關性。且BRAF V600E基因突變的晚期大腸直腸癌疾病進展快、對化療反應不佳，所以一直是臨床治療上的難點和研究的熱點之一。

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2022年歐洲腫瘤內科學會研究證實:預防性腹腔熱灌注化療（HIPEC）有助局部晚期大腸直腸癌預防腹膜轉移

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局部晚期大腸直腸癌屬於T4期（指的是腫瘤已經侵犯鄰近臟器器官，例如：腫瘤吃穿腸壁，侵犯到膀胱組織），這群患者手術切除後3年發生腹膜的轉移機率大約為25%，是一個預後比較差的期數。在局部晚期大腸直腸癌屬於T4期的這類患者中，是否可以使用預防性腹腔熱灌注化療（HIPEC）來預防的腹膜的轉移，目前諸多研究結果並不一致，讓使用預防性腹腔熱灌注化療的做法存在爭議。早在2019年，荷蘭學者Charlotte E L Klaver主持的COLOPEC研究，就嘗試在T4期或有腫瘤穿孔的大腸直腸癌患者使用術後輔助的預防性腹腔熱灌注化療治療(化療使用的oxaliplatin歐力普)，該項研究結果顯示此舉並沒有提高於術後18個月時的無腹膜轉移的存活率，基於此研究者，臨床醫師多不建議局部晚期大腸直腸癌屬於T4期的患者，於術後常規輔助性地使用防性腹腔熱灌注化療。但近幾年來，仍有許多學者探索局部晚期大腸直腸癌屬於T4期的患者，於術後常規輔助性地使用預防性腹腔熱灌注化療，是否真的無治療意義。腫瘤領域極負盛名的歐洲腫瘤內科學會於2022年年會上所公布之名為HIPECT的研究，發現在在T4期的大腸直腸癌患者，術後輔助性使用的預防性腹腔熱灌注化療(化療使用的mitomycin，絲裂黴素C)，腫瘤局部控制率會提高，具有顯著的臨床意義。這項在西班牙的17家醫院所進行HIPECT的研究，是一個開放標籤、隨機性的第三期臨床試驗。收錄患者條件為年齡18-75歲，術前診斷為局部晚期原發性大腸直腸癌 (cT4NxM0)。患者按照1:1的比例、隨機分配成只接受手術或手術後加做預防性腹腔熱灌注化療（mitomycin， 30 mg/m2，持續60分鐘），然後兩組皆依需要進行全身性的術後輔助化療。使用網路的系統進行隨機化分配，並按治療中心和性別進行研究的分層。該臨床試驗主要的研究終點是3年的腫瘤局部控制率，腫瘤局部控制率的定義為從治療到腹膜疾病復發或任何原因死亡的時間。該臨床試驗的研究結果: 在2015年11月至2021年1月期間，收錄了了184名患者（隨機分配89名為預防性腹腔熱灌注化療組與對照組95名）。中位追蹤時間為36個月。兩組的人口統計學、腫瘤學特徵、手術治療和最終病理報告是相似的。預防性腹腔熱灌注化療組與對照組的局部控制良好時間分別是35.5與 33.2 個月，預防性腹腔熱灌注化療組與對照組的3

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2022年歐洲腫瘤內科學會研究證實:想要避免大腸直腸癌術後輔助性化療無法達標實證證明中醫藥調理有助益

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術後輔助性化療能夠顯著減少第三期以及部份第二期大腸直腸癌術後患者的復發率，改善存活率，但輔助性化療有一定的副作用，導致患者在輔助性化療期間、甚至於結束化療後生活的品質因此下降，甚至有人因為嚴重的或是不可耐受的副作用，而無法完成化學治療。中醫藥治療在第三期以及部份第二期大腸直腸癌術後輔助性化療中，是否有地位。目前大量的臨床研究數據證實，中醫藥治療能夠改善第三期以及部份第二期大腸直腸癌術後輔助性化療患者的臨床症狀，提高患者對於化療的耐受性和完成率，減輕副作用。在真實世界中，大腸直腸癌術後輔助性化學治療的完成率大約只有50%～60%，較低的治療強度會導致比較差的預後。目前臨床上採用中醫藥當中的健脾補腎方（JPBS），用於幫助大腸直腸癌患者減輕術後輔助性化學治療引起的副作用和改善化療完成率，臨床實證證據並不充足。一年一度全球備受矚目的腫瘤學界盛會-2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會已於9月9日正式拉開帷幕。2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上有一篇研究，透過對照性的臨床試驗，以中醫理論為指導，口服使用中藥複方-健脾補腎方（JPBS），配合大腸直腸癌術後輔助性化學治療，觀察此一健脾補腎方在大腸直腸癌術後患者輔助化學治療中的功效，評估該方是否可以改善大腸直腸癌術後輔助性化學治療的完成率、是否可以改善臨床症狀、是否可以提高其生活品質、減少化療副作用。該對照性的臨床試驗於2018年10月至2021年11月在中國大陸的12個臨床中心，進行了隨機安慰劑的對照性臨床試驗。臨床試驗收錄標準為有接受根治性大腸直腸癌手術，並計畫於術後6周內接受輔助化療方案CAPOX。400例屬於第三期以及第二期大腸直腸癌患者按照1:1比例，於輔助化療期間，隨機分為使用健脾補腎方組和安慰劑組。主要研究終點為計畫性輔助化療全療程的完成率（由治療療程由醫師決定）。次要研究終點是化療相關副作用的發生率，例如化療引起之噁心和嘔吐（CINV）。該研究結果如下: 最終符合研究分析者有376例患者（包括使用健脾補腎方組有189例，安慰劑組187例）。完成了所有計劃的化療比例: 使用健脾補腎方組和安慰劑組分別為63.0%與47.6%，兩者之間的差異具有統計學意義。亞組分析顯示，65歲以下患者的完成率（使用健脾補腎方組與安慰劑分別為66.9% 與48.8%，明顯較65歲以上患者的差異更顯著。與安慰

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當KRAS基因突變碰上大腸直腸癌該怎麼辦?

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大腸直腸癌中，最常見的基因突變位點是KRAS基因突變。研究顯示，晚期大腸直腸癌中有KRAS 基因突變的比例大約有 30%。近幾年來，針對微衛星狀態高度不穩定（MSI-H）、HER-2 基因擴增、BRAF 基因突變等，特殊突變位點的標靶或免疫藥物的研發，以及相關臨床試驗都有重大突破，而且有相對應的標靶藥物已經用於臨床實務。其中對於 KRAS 突變的晚期大腸直腸癌，目前仍然無標靶藥物，臨床上的需求極大。在晚期大腸直腸癌的KRAS基因突變中，有97%的KRAS基因突變發生在12號或13號氨基酸的殘基，包括G12C、G12D、G13D等，其中KRAS G12C 突變雖然僅僅是 KRAS 基因突變的 8-9%，屬於小眾比例，但攜帶有這種KRAS G12C突變的患者，預後比較差，而且對於晚期大腸直腸癌的標準療法，很容易產生抗藥性，一旦歷經了化療或免疫治療的失敗，其後的治療選擇空間相當狹隘。因此針對晚期大腸直腸癌的KRAS基因突變的標靶藥物，成功研發和應用，將會為臨床實務面上，帶來十足的進步和改變。 2022年 ESMO (歐洲腫瘤內科學會)年會上，所報告的 KRYSTAL-1臨床試驗，研究結果證實KRAS G12C 的抑制劑- Adagrasib作為實KRAS G12C 的標靶藥物之有效性。從作用機制角度去分析，根據 BRAF 突變型之晚期大腸直腸癌的標靶治療發展過程中，透過“EGFR訊號通路的全阻斷”，使用上游之EGFR阻斷，搭配下游之BRAF的標靶藥物。 KRAS G12C突變是晚期大腸直腸癌的驅動性突變，發生率為3-4%的晚期大腸直腸癌，且是EGFR標靶藥物cetuxiamb治療大腸直腸癌的重要之不良預後的標誌。 Adagrasib是一種高度選擇性的KRAS G12C的標靶藥物，有共價抑制劑的作用，可以用不可逆的方式，去選擇性結合KRAS G12C，將其鎖定在”非活性”的狀態，使KRAS G12C致癌功能關閉。通過優化可以維持Adagrasib 其抑制的功能，Adagrasib且具有較長的半衰期（23小時）、劑量依賴性的藥物代謝與動力學，以及Adagrasib具備有比較好的中樞神經系統滲透性，對腦轉移有助益。 KRAS G12C的持久抑制，在晚期大腸直腸癌的中是非常重要，因為訊號通路對KRAS的回饋，會再啟動其對產生了cetuxiamb治療大腸直腸癌的易

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關於大腸直腸癌肝臟轉移的轉化治療你1定要知道的事

癌症治療新知, 化學治療, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 大腸直腸癌, 標靶治療, 肝轉移 / 陳駿逸醫師

過去的研究顯示，大腸直腸癌出現肝臟轉移時，大約只有20%～25%的大腸直腸癌患者在一開始發現時候，就可以接受肝轉移病灶的手術治療，剩下的75%～80%的大腸直腸癌患者在那個時間點無法行手術治療，其中原因包括大腸直腸癌轉移至肝臟的病灶體積過大、數目過多、侵犯多個肝葉等等導致無法進行肝臟腫瘤手術，當然同時兼具肝臟以外的轉移病灶，也是其中之一。這些大腸直腸癌出現肝臟轉移時，一開始發現時候無法行手術切除肝轉移的腫瘤患者，當轉移病灶只有肝臟或肝臟和肺部時候，都應該視為潛在的肝臟腫瘤可以切除之患者。然而目前並無明確的標準，來區分這些大腸直腸癌出現肝臟轉移的患者，哪些病患可能只適合給予全身性治療，哪些病患可能可以先接受轉化治療，待轉化治療後再評估是否可以獲得手術切除肝轉移的腫瘤機會。對於這群潛在可能可以手術切除肝轉移腫瘤的患者，建議可以透過全身性化療搭配標靶治療的轉化治療數個療程後，再行評估是否可以獲得手術切除肝轉移的腫瘤之手術切除機會，如此是可以有效改善存活率，其術後5年的累積存活率，與一開始發現肝轉移時候立即可以肝臟病灶手術切除的患者是相類似的。所以，對於大腸直腸癌中、這群潛在可能可以手術切除肝轉移腫瘤的患者，轉化治療是有效改善5年的累積存活率的重要臨床策略。大腸直腸癌相關資訊請至: https://www.cancerinfotw.org/ 更多大腸直腸癌資訊請至: https://mycancerfree.com/cancer-5/

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1項研究披露 Aloxi對於大腸直腸癌病患接受化學治療噁心與嘔吐的幫忙

化學治療, 噁心嘔吐, 大腸直腸癌 / 陳駿逸醫師

大腸癌病人常常會接受化學治療FOLFOX-4處方（Oxaliplatin,5-Fu所組合的化學治療處方），特別是第三期的病患以及第二期高危險族群的病患接受輔助性化學治療，通常會使用這一個處方。 FOLFOX-4處方在癌症治療上的分類，是屬於中等程度的會造成的FOLFOX-4處方的處方。Aloxi(Palonsetron)是一種新的選擇性的血清素接受器的抑制劑，常常會與類固醇dexamethasone使用於高度可能引起噁心與嘔吐的化學治療處方當中。至於對於大腸來常使用的學治療FOLFOX-4處方效果如何？義大利的醫學研究團隊對於大腸直腸癌的病患，就使用了靜脈注射0.25毫克的Aloxi以及8毫克的dexamethasone，使用在FOLFOX-4化學治療之前，來衡量這樣的止吐處方其效果與安全性，研究的結果發表於西元2008年歐洲癌症醫學期刊上。結果發現，有高達八成的病患在化學治療後的五天內沒有出現嘔吐的情形。對於急性嘔吐現象的完全控制的比率高達百分之九十六，而延遲性嘔吐則有九成左右。所以對於大腸直腸癌常用的化學治療處方FOLFOX-4來說，Aloxi合併類固醇的治療是非常有用的止吐處方。 #Aloxi #Palonsetron #鹽酸帕洛諾司瓊 #化療止吐相關資訊請至: https://www.cancerinfotw.org/ 更多癌症照護資訊請至: https://mycancerfree.com/e-school-9/

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台灣使用Bevacizumab於轉移性大腸直腸癌第一線治療的經驗

台灣健康新聞, 台灣癌症大小事, 大腸直腸癌, 標靶治療, 標靶藥物 / 陳駿逸醫師

Bevacizumab合併標準的化學治療用於轉移性大腸直腸癌第一線治療，有關台灣地區的開放試驗之結果。 Bevacizumab是到目前為止惟一經過臨床試驗證實在轉移性大腸直腸癌第一線、第二線治療，可以改善病患存活時間的生物製劑，相較於另外一個生物製劑cetuximab則必須受到K-ras基因型式為野生型的限制，Bevacizumab則沒有使用上的限制，而且不管K-ras基因型式為何，都具有延長病患存活時間的的意義。所 Bevacizumab合併標準的化學治療用於轉移性大腸直腸癌第一線治療—台灣地區的開放試驗之結果，其研究的主要目的在評估Bevacizumab使用上的安全性，主要觀察的副作用包括蛋白尿、腸胃道穿孔、高血壓、傷口癒合的併發症、血栓與出血的情形。接下來要觀察的是藥物的有效性，包括疾病惡化的時間、整體存活的時間、腫瘤的反應率。在研究的觀察當中，並沒有動脈栓塞的病例出現，有出血情況的大概只有15%，大多數的病人是一早上起床後有流鼻血的現象來表現。而腸胃道穿孔的問題則沒有發現。高血壓的問題大概只有百分之十左右，而且程度非常輕微。出生蛋白尿的比例只有百分之五，程度也非常輕。其中一個人曾經出現靜脈栓塞的個案則於研究當中出現血較為嚴重的下肢靜脈栓塞的情況，另外有百分之五的個案出現了程度輕微的傷口癒合的併發症。至於腫瘤的反應率，達到完全消失的有2.6%，高達五成的病人出現腫瘤縮小的情形。藥物的有效性方面，無論是oxaliplatin還是irinotecan為基礎的化學治療處方，Bevacizumab的加入都會讓腫瘤的反應率提高，而且沒有太大的差異。台灣地區的開放試驗之結果也發現沒有疾病惡化的時間可以高達十五個月，這點卻比國外研究當中的十一個月來說，多上4個月左右。然而整體存活時間也高達22.9個月,這點與國外結果差異不大。 #Bevacizumab #bevacizumab價格 #bevacizumab副作用 #癌思停副作用 #bevacizumab標靶 #癌思停可以打多久 #bevacizumab機轉 #bevacizumab健保相關大腸直腸癌資訊請至: https://www.cancerinfotw.org/ 更多大腸直腸癌資訊請至: https://mycancerfree.com/e-school-3/

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5大口訣強化免疫力改善大腸直腸癌存活率

防癌飲食, 大腸直腸癌, 抗癌飲食, 營養照護, 癌症篩檢, 維他命D / 陳駿逸醫師

鑑於大腸直腸癌在國人的發生率節節高升，有越來越多的結直腸癌治療後的存活者，如何使用方法來改善患者的長期生存結果，對許多人而言是一個癌後生活中，除了時時刻刻擔憂癌魔復發之外，最應該高度優先被關心的事項。最近在特定癌症上取得驚人成功的免疫檢查點抑制劑療法，再次確定免疫調節的新策略，更有效地利用免疫系統來對抗癌症是可以實現的。越來越多的研究證實，飲食和生活方式對大腸直腸癌存活率有相當大的影響。反過來，飲食和生活方式調整進而塑造腸道微生物群，這與大腸直腸癌發病率和進展息息相關，並在部分癌症上發現可以預測患者對免疫療法的反應性。儘管有長期研究證據證實，飲食和生活方式以及腸道微生物組等原因，會影響宿主腸道和全身的免疫系統，但是生活方式改變在增強抗癌免疫反應中的潛在作用，目前有許多患者仍然不清楚。在這裡，陳駿逸醫師回顧了有關如何通過運動和飲食免疫和微生物機制的調整，進而改善大腸直腸癌的最新看法，並提出幾個關鍵事項。免疫力對大腸直腸癌存活率的影響上個世紀的50年代，Paul Ehrlich最早提出了癌症免疫監視的概念，以及日後演變成Schreiber在2002年闡明的癌症免疫編輯的概念，在過去的幾年，科學家認識到宿主免疫有雙重作用，作為外在的腫瘤抑制因子與腫瘤生長和進展的促進因子。最近發現某些免疫細胞（例如，Th17細胞4和調節性T細胞[Tregs]）功能上的異質性，取決於免疫和微生物背景，以及細胞毒殺性T細胞淋巴細胞和免疫檢查點表達之間的平衡，會深遠地影響中大腸直腸癌的存活率。這些背景資料都突顯了人體的免疫系統具有可塑性，可以透過某些方式來改善免疫系統，進而提升活抗腫瘤免疫力，和減少腫瘤造成的免疫力抑制與逃避免疫監視。茲列舉強化免疫力5大口訣改善大腸直腸癌存活率免疫提升有5寶運動始終是個寶優質脂肪不可少維生素D一起跑膳食纖維有最好喝杯咖啡會更好腸癌人生無限好 1.運動始終是個寶一些觀察性研究一致地確定了大腸直腸癌診斷前後的體能活動以及較低的復發和死亡風險之間呈現出劑量依賴關係，。此外，從診斷前到診斷後，任何增加大腸直腸癌患者之體能活動水平與未改變體能活動水平，或在診斷前無體能活動或是體能活動不夠的患者相比，死亡率有明顯地降低。此外，臨床證據顯示運動確實有益於放療和化療療效的提高，以及減少癌症和治療相關的副作用，包括惡病質、抑鬱、焦慮和認知功能障

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BRAF突變的大腸直腸癌治療 2022年新進展

BRAF, 個體化治療, 免疫藥物治療, 大腸直腸癌, 標靶治療, 癌症治療新知 / 陳駿逸醫師

許多人都熟知晚期或是轉移性大腸直腸癌在治療之前，需要搞清楚是否存在有KRAS或是 NRAS、或是全部的RAS基因是否有存在突變的情形，因為這類型的基因突變大概佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的40%左右。但是還有一個重要的基因突變，約莫佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的8-12%左右，也是一個相當重要的突變基因，那就是BRAF 。具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌其臨床表現為出現不典型的轉移，包括腹膜轉移、腹膜后的淋巴結轉移、縱隔腔淋巴結轉移、鎖骨上淋巴結轉移以及晚期或是轉移性大腸直腸癌少見的骨頭與腦部的轉移。根據基因的功能以及RAF 二具體作用，BRAF 的基因突變可以分為第一、第二與第三類，其中以第一類的，BRAF V600 基因位點突變是BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中最常見的基因突變，大概佔BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中的 2/3。目前對於 BRAF V600 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的治療模式，包括第一線使用化學治療合併抗血管新生的標靶治療，以及疾病進展之後使用 BRAF與EGFR的雙標靶藥物，目前正在發展的是使用免疫治療藥物搭配 BRAF與EGFR的雙標靶藥物，初步得到令人驚豔的成績。接下來我們會一一的為你們介紹 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的治療。在過去幾10年來，化療一直是 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的主要治療方法，所使用的化療藥物處方為FLOLFOX、FOLFIRI、CAPOX 等等，如果是對於前述的化療處方沒有反應的時候，則可以改用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 。一直到了2015年，有一項重要的第3期臨床試驗，醫學界稱為TRIBE 的研究結果顯示：使用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 搭配抗血管新生標靶藥物Bevacizumab (癌思停)，相較三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI而言，對於 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌病患的第一線治療，會是更好的治療方法，可以讓存活時間延長將近一倍。也根據這項臨床試驗的結果，目前國際間大腸直腸癌的治療共識都推薦化療FOLFOXIRI加上抗血管新生標靶藥物Bevacizumab ，目前作為

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