當KRAS基因突變碰上大腸直腸癌 該怎麼辦?
大腸直腸癌中,最常見的基因突變位點是KRAS基因突變。 研究顯示,晚期大腸直腸癌中有KRAS 基因突變的比例大約有 30%。 近幾年來,針對微衛星狀態高度不穩定(MSI-H)、HER-2 基因擴增、BRAF 基因突變等,特殊突變位點的標靶或免疫藥物的研發,以及相關臨床試驗都有重大突破,而且有相對應的標靶藥物已經用於臨床實務。 其中對於 KRAS 突變的晚期大腸直腸癌,目前仍然無標靶藥物,臨床上的需求極大。 在晚期大腸直腸癌的KRAS基因突變中,有97%的KRAS基因突變發生在12號或13號氨基酸的殘基,包括G12C、G12D、G13D等,其中KRAS G12C 突變雖然僅僅是 KRAS 基因突變的 8-9%,屬於小眾比例,但攜帶有這種KRAS G12C突變的患者,預後比較差,而且對於晚期大腸直腸癌的標準療法,很容易產生抗藥性,一旦歷經了化療或免疫治療的失敗,其後的治療選擇空間相當狹隘。 因此針對晚期大腸直腸癌的KRAS基因突變的標靶藥物,成功研發和應用,將會為臨床實務面上,帶來十足的進步和改變。 2022年 ESMO (歐洲腫瘤內科學會)年會上,所報告的 KRYSTAL-1臨床試驗, 研究結果證實KRAS G12C 的抑制劑- Adagrasib作為實KRAS G12C 的標靶藥物之有效性。 從作用機制角度去分析,根據 BRAF 突變型之晚期大腸直腸癌的標靶治療發展過程中,透過“EGFR訊號通路的全阻斷”,使用上游之EGFR阻斷,搭配下游之BRAF的標靶藥物。 KRAS G12C突變是晚期大腸直腸癌的驅動性突變,發生率為3-4%的晚期大腸直腸癌,且是EGFR標靶藥物cetuxiamb治療大腸直腸癌的重要之不良預後的標誌。 Adagrasib是一種高度選擇性的KRAS G12C的標靶藥物,有共價抑制劑的作用,可以用不可逆的方式,去選擇性結合KRAS G12C,將其鎖定在”非活性”的狀態,使KRAS G12C致癌功能關閉。 通過優化可以維持Adagrasib 其抑制的功能,Adagrasib且具有較長的半衰期(23小時)、劑量依賴性的藥物代謝與動力學,以及Adagrasib具備有比較好的中樞神經系統滲透性,對腦轉移有助益。 KRAS G12C的持久抑制,在晚期大腸直腸癌的中是非常重要,因為訊號通路對KRAS的回饋,會再啟動其對產生了cetuxiamb治療大腸直腸癌的易










