腎癌

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   一項關於TFE3基因重排/TFEB變異之腎細胞癌的臨床特徵，及全身性治療（包括酪胺酸激酶抑制劑或免疫檢查點抑制劑）療效的觀察性研究，發表於2024年泌尿腫瘤醫學期刊上。   小眼畸形轉錄因子家族 (MiTF) 基因轉位的腎細胞癌於 2004 年首次被 WHO 分類描述為 Xp11 基因轉位的腎細胞癌。   Xp11 基因轉位的腎細胞癌的特徵是染色體基因轉位的，涉及位於染色體 Xp11.2 位點的 TFE3 轉錄因子基因。融合包括 PRCC、ASPL 和 SFPQ/PSF 作為伴侶基因。同時，t(6;11) 基因轉位的腎細胞癌的特徵是 6p21.2 染色體上的 TFEB 與 11q13 染色體上的 Alpha/MALAT1 基因融合。由於 t(6;11) 基因轉位的腎細胞癌較為罕見，且人們認為 TFE3 或 TFEB 重排的基因轉位的腎細胞癌具有共同的臨床和組織病理學特徵，因此這些腫瘤先前被歸類為 MiTF/TFE 基因轉位的腎細胞癌。   然而，如上所述，在2022年WHO分類中，分為兩種不同的分子定義亞型TFE3重排腎細胞癌和TFEB改變腎細胞癌。 MiTF/TFE基因轉位的腎細胞癌佔所有兒童和青少年腎細胞癌的40%，佔成人腎細胞癌的1%至4%。由於形態學上與更常見的亞型重疊，在缺乏特異性分子研究的情況下，成人基因轉位的腎細胞癌的發生率可能被低估。   儘管MiTF/TFE基因轉位的RCC被發現已有十多年，但針對此類腫瘤的有效治療方法仍未被滿足。對於局限性腫瘤，可考慮進行根治術或保留腎單位的腎切除術，但關於晚期腫瘤全身治療的研究卻很少。現有的治療方案均基於幾乎只針對較常見類型RCC的研究數據推斷。由於對分子致癌作用缺乏充分的了解，以及該疾病的罕見性，TFE3重組/TFEB變異的腎細胞癌是一種罕見的腎細胞癌亞型。由於其罕見性，對晚期腎細胞癌患者的有效治療之需求性，尚未被滿足。目前僅有針對 VEGFR 標靶藥物、哺乳動物雷帕黴素靶點 (mTOR) 抑制劑和免疫檢查點抑制劑的回顧性研究。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師       小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。轉錄因子 E3 (TFE3) 位於 X 染色體的 Xp11 處，其特徵是涉及 XP11 基因座 1出現染色體的重排。此亞型以前稱為 Xp11.2 轉位的腎細胞癌，是 MiT 家族中基因轉位的腎細胞癌中最常見的亞型。儘管轉錄因子 E3 (TFE3) 基因重排的腎細胞癌在兒童和年輕人中最為常見，據估計， TFE3基因重排的腎細胞癌約佔了兒童腎細胞癌病例的三分之一，佔 45 歲或以下腎細胞癌患者病例的 15%，估計大約佔了成人腎細胞癌病例的 4%，但其在老年人中的發生率正在增加。   而MiTF的基因家族中另一個成員，TFEB 轉位之腎細胞癌就不如 TFE3轉位之腎細胞癌常見，且涉及到 6p21 染色體。組織學上，TFEB 基因融合性之腎細胞癌，通常呈現雙相微觀結構，其特徵是大的、上皮樣細胞，具有透明和嗜酸性細胞質（類似透明細胞腎細胞癌）和小的、嗜酸性細胞，其細胞核深染，形成玫瑰花結狀結構。   而 MITF 腎細胞癌是由遺傳基因突變引起的，由於這些變化而發展的腎細胞癌則被稱為 MITF 基因家族易位的腎細胞癌。目前尚不清楚如何治療遺傳相關之MITF基因改變的腎細胞癌，但我們目前不主張對該族群進行主動監測。MITF之腎細胞癌與 MITF (p.E318K) 的遺傳性的錯義基因突變有關。受影響的患者會罹患腎細胞癌以及 共同出現有腎細胞癌與黑色素瘤的情況。 p.E318K基因突變的 MITF 蛋白會受到受損的 SUMO化影響，差異性地調節 DNA 結合，並驅動與細胞生長、增殖和發炎有關的基因知轉錄活性增強。這可能解釋了 MITF p.E318K 突變的致癌作用。   轉移性基因轉位的腎細胞癌的疾病罕見性為其的處置上帶來了自身的挑戰，這使得轉移性基因轉位的

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。   此外，多房囊性形態與 MED15::TFE3基因重排腎細胞癌之間的關聯，代表了迄今為止所描述的這些腫瘤中融合基因之夥伴與形態的最強關聯。 MED15 編碼多蛋白複合物 PC2 和 ARC/CRIP 的亞基，並轉錄共活化因子而發揮作用。MED15::TFE3基因重排腎細胞癌，比起其他 TFE3 FE3 基因重排腎細胞癌，會具有更高的 PD-L1（程序性死亡配體 1）蛋白的表達和 T 細胞的浸潤頻率。鑑於數據顯示 TFE3 FE3 基因重排腎細胞癌可能更容易受到免疫檢查點抑制劑藥物的影響，這一點尤其重要。     我們了解到TFE3基因重排腎細胞癌的腫瘤微環境，會比透明細胞的腎細胞癌的微環境具有更高的免疫允許性，而透明細胞腎細胞癌目前確實是高度免疫治療可行的癌症。根據研究的數據，30% ~90% 的TFE3基因重排之腎細胞癌的腫瘤細胞和腫瘤浸潤單核細胞中會表達 PD-L1蛋白。   雖然目前單獨使用抗PD-1治療TFE3基因重排的腎細胞癌的療效臨床數據有限。儘管如此，我們可以預見，這些免疫藥物之臨床試驗所收錄TFE3基因重排的腎細胞癌患者的數量非常有限，這將導致結果難以解讀。需要更深入的分子表徵，包括轉錄組途徑特異性特徵（如血管生成、免疫或代謝特徵），以彌合疾病理解與有效全身性免疫治療之間的差距。   CheckMate 920 是一項多隊列、3b/4 期臨床試驗，研究對象為 nivolumab 合併 ipilimumab 治療先前未接受過任何治療的轉移性腎細胞癌。研究中的非透明細胞的腎細胞癌，包括有 52 名患者，其中兩名患有基因重排的腎細胞癌。該隊列所有非透明細胞的腎細胞癌患者的腫瘤客觀緩解率為 19.6%；然而，在基因重排的腎細胞癌患者中並未觀

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。   關於轉移性基因轉位的腎細胞癌中 VEGF標靶藥物治療活性的前瞻性的研究數據有限。   2010 年，Choueiri 等人報告了 15 名具有免疫核染色有強 TFE-3表達之TFE3基因重排的腎細胞癌的成年患者，接受 VEGF 標靶治療（10 名接受sunitinib、3 名sorafenib、1 名bevacizumab和 1 名ramucirumab）的生存結果，其中 80% 的患者為女性，平均年齡為 41 歲。三分之一的患者過去曾接受全身治療，三分之二的患者處於第一線治療狀態。中位追蹤時間為 19 個月，中位無惡化存活期 (PFS) 和總存活期 (OS) 分別為 7.1 個月和 14.3 個月。根據 RECIST標準分析，三名患者獲得腫瘤的部分緩解（緩解持續時間分別為 7、13 和 27 個月），七名患者病情穩定，五名患者病情惡化。儘管這項回顧性和小樣本研究存在潛在的偏見，但它卻證明了 VEGF 標靶治療可以使TFE3基因重排的腎細胞癌 成年患者受益。   同年，Malouf 等人報告了一項法國回顧性研究的結果，該研究重點關注 21 名在第一線接受治療的轉移性和可評估疾病的 TFE3基因重排的腎細胞癌成年和年輕患者。在一項針對 23 名轉移性基因轉位的腎細胞癌患者的研究中，他們接受了多種全身性藥物的多種療法治療，包括sunitinib、sorafenib、細胞激素和 mTOR 抑制劑；其中以接受 VEGF標靶治療的患者預後較好。在第一線治療中，11 名患者接受sunitinib治療，9 名患者接受細胞激素治療（IFN-alpha 和 IL-2 或高劑量 IL-2）。使用sunitinib治療後，有 4 例（36%）獲得了腫瘤的客觀緩解（1 例完

文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   概論: 小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。轉錄因子 E3 (TFE3) 位於 X 染色體的 Xp11 處，其特徵是涉及 XP11 基因座 1出現染色體的重排。此亞型以前稱為 Xp11.2 轉位的腎細胞癌，是 MiT 家族中基因轉位的腎細胞癌中最常見的亞型。儘管轉錄因子 E3 (TFE3) 基因重排的腎細胞癌在兒童和年輕人中最為常見，據估計， TFE3基因重排的腎細胞癌約佔了兒童腎細胞癌病例的三分之一，佔 45 歲或以下腎細胞癌患者病例的 15%，估計大約佔了成人腎細胞癌病例的 4%，但其在老年人中的發生率正在增加。   這種腫瘤可表現出多種的形態。從組織學上看，腫瘤通常呈現由透明細胞和顆粒狀嗜酸性的細胞質所形成的乳頭狀結構。TFE3基因重排的腎細胞癌在腫瘤很小（約2 公分）時就會擴散，也被發現會有晚發性的轉移，因此需要長期的臨床追蹤。   而MiTF的基因家族中另一個成員，TFEB 轉位之腎細胞癌就不如 TFE3轉位之腎細胞癌常見，且涉及到 6p21 染色體。組織學上，TFEB 基因融合性之腎細胞癌，通常呈現雙相微觀結構，其特徵是大的、上皮樣細胞，具有透明和嗜酸性細胞質（類似透明細胞腎細胞癌）和小的、嗜酸性細胞，其細胞核深染，形成玫瑰花結狀結構。   由於 TFE3 和 TFEB 的基因變異不具有遺傳性，因此相關的腎細胞癌通常是直到手術切除腫瘤時才被發現。雖然對於此類腫瘤該進行何種腎臟切除術的安全性尚不清楚，但對於此類患者來說，部分腎切除術是可以接受的。   在許多情況下， TFE3基因重排的腎細胞癌在確診時大多已經是晚期，並且通常伴隨著不良後果。然而，其病理生理學仍不太清楚。不幸的是，TFE3基因重排的腎細胞癌對於目前標準腎癌之治療反應並不理想，並且目