BRAF

一項發表於2023年Nat. Medicine期刊(Nature Medicine volume 29, pages458–466 (2023))之第二期的臨床試驗評估BRAF V600E突變的大腸直腸癌且接受過至少一種治療的患者，探討並評估給予BRAF抑制劑、MEK抑制劑搭配免疫治療(dabrafenib/ trametinib /sparatlizumab -PDR001)的療效。 該臨床試驗共入組37名患者。確認為治療後的腫瘤緩解率為24.3%，疾病控制率為70.3%；其中32名為微衛星狀態穩定患者的治療腫瘤緩解率為28.1%， 疾病控制率為71.9%。 而未接受過BRAF標靶藥物和免疫治療的微衛星狀態穩定患者中，抗PD-1、BRAF 和 MEK三藥組合治療後的腫瘤緩解率為25%，疾病控制率為75%。與過去已經接受過BRAF標靶治療的患者相比，是具有優勢的。 在既往沒有 BRAF標靶治療過的患者，給予PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的三藥物組合的治療有效率近乎25%，相較於BRAF/MEK抑制劑的組合的歷史數據之7%讓，狠狠地增加了超過三倍。這治療有效率也優於 encorafenib(破癌癒)與cetuximab組合的 20%，而encorafenib與cetuximab的治療組合是當前FDA核准的 BRAFV600E 大腸癌的標準治療。 PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的治療組合還觀察到疾病控制時間增加的證據，中位 PFS 為 5 個月（而使用 BRAF/MEK雙藥物組合僅 3.5 個月），有57% 的患者繼續治療時間超過6 個月，18% 的患者繼續治療時間超過 1 年。 通過對治療前後的樣本進行分析，發現與疾病控制時間(PFS)＜6個月相比，其PFS＞6個月患者的CD45免疫細胞、T細胞和CD8 T細胞增加，腫瘤上皮細胞顯著減少。

Encorafenib (商品名Braftovi，康奈非尼/破癌癒)是一種BRAF激酶抑制劑,先前核准可以用於治療具有BRAF特定突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。Encorafenib抑制編碼B-raf蛋白的BRAF基因,而B-RAF蛋白是一種參與各種基因突變的原癌基因。 2020年4月9日，美國FDA核准Encorafenib與Cetuximab（商品名Erbitux）的合併治療用藥方案，用於BRAF V600E突變陽性之轉移性之大腸直腸癌成年患者的二線以後的治療。該適應症是根據第3 期臨床試驗BEACON 的試驗結果，收錄665例BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者進行分組試驗， 在 BEACON CRC臨床試驗中，encorafenib/cetuximab 治療組的中位無疾病惡化生存期 (PFS) 為 4.3 個月，治療的客觀緩解率為 19.5%。 在隨後的encorafenib搭配 binimetinib 用於第一線治療 BRAF V600E 突變 之轉移性大腸直腸癌患者的研究中 （ANCHOR CRC臨床試驗），encorafenib搭配 binimetinib的治療方案則顯示出更長的中位 PFS( 5.8 個月)，治療的客觀緩解率為 48%.。 2023年胃腸道癌症研討會(ASCO GI 2023)發表了最新的第3 期臨床試驗BREAKWATER(NCT04607421)的試驗結果，將化療方案 mFOLFOX6 或 FOLFIRI與encorafenib /cetuximab的組合治療方案中，於 BRAF V600E 突變之轉移性大腸直腸癌患者中觀察到優質的抗腫瘤活性和安全性。 BREAKWATER(NCT04607421)的試驗設計 安全先導的探索研究，目的在評估Encorafenib /cetuximab抗加化療的毒性，然後再進行第3 期的研究。 安全導入試驗中收錄了 57 名患者， 所有患者均具備有 BRAF V600E 突變型之轉移性大腸直腸癌，既往都接受過全身治療，疾病皆為可評估的，體能狀態、骨髓、肝和腎功能良好。 患者既往都未曾接受過 BRAF 或 EGFR 抑制劑的治療，也未接受過oxaliplatin或irinotecan的化學治療。 有症狀的腦轉移患者、或式微衛星高度不穩定性(MSI-H)或腫瘤錯配修復缺陷(dMMR)的患者

根據臨床共識，建議分析基因型態，包括全RAS、BRAF、HER2 和錯配修復 (MMR) 的狀態評估，來確定轉移性大腸直腸癌患者的預後和治療患者的策略。 特別是，BRAF突變佔轉移性大腸直腸癌患者的 8-10%，超過 90%的 BRAF突變是密碼子 600 發生了錯義的突變，導致纈氨酸氨基酸取代谷氨酸 ，醫界常稱為BRAF V600E 突變，這是一個預後不佳的因素。這類患者的中位總生存期確實很差，中位總體生存期大約只有 10 至 20 個月之間。甚至部分患者的整體存活時間差到，只有其他沒有這種基因突變患者的第一線治療的控制時間。 此外，不同於 V600E 的 BRAF 突變，則稱為BRAF non-V600E突變，大約佔轉移性大腸直腸癌患者的 2%，但是它們有有別於BRAF V600E 突變的特殊臨床病理，且預後比BRAF V600E 突變要來得更好。與 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌不同，BRAF non-V600E 的轉移性大腸直腸癌，通常是左側原發、非粘液性、微衛星穩定性(MSS)，沒有腹膜轉移，導致其有較好的存活時間，並且不需要使用BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌相同的治療方法 在生物學上，BRAF突變的轉移性大腸直腸癌患者，特徵通常為高度甲基化、微衛星不穩定性 (MSI) 和屬於共有分子亞型 1 (CMS1)。特別是，高度微衛星不穩定性(MSI-H) 的特徵和 BRAF V600E的突變經常會重疊發生，多達 50% 的 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌，屬於高度微衛星不穩定性(MSI-H)。 值得注意的是，那些攜帶有 BRAF V600E 突變且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌，總是散發性的大腸直腸癌，不是遺傳性大腸直腸癌-林區症候群。這是相關的，因為眾所周知，倘若同時伴隨 MSI-H 狀態的話，他們因此可以從檢查點抑制劑的免疫治療中獲益。現在，pembrolizumab是攜帶 BRAF V600E 突變的且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌的新標準治療。 如果免疫療法有禁忌或不可用，化學治療仍然是一種選擇。

中繼投手係指於賽事中不是第一位上場的投手，也不是最後一位上場的投手。在正常情況下，中繼投手多於第五局至第七局出場，接替先發投手登板投球。好的中繼投手，不只要無失分，更重要的是不要被逆轉，甚至可以贏得更多個出局數。 在RAS突變的轉移性大腸直腸癌的世界，原本的治療方式就相當有限，第一線的標靶藥物目前只有bevacizumab，所以RAS突變的轉移性大腸直腸癌患者第一線的治療，也就是先發投手大多是給予化療合併或不合併標靶藥bevacizumab。當第一線治療讓病情有些起色，腫瘤控制情況不錯的時候，往往病人體能有些受損，或是無法繼續耐受化療，想要暫時休兵，過去就有許多策略安排在這個先發治療之後，但是病情仍屬樂觀之際，可能採用積極監控而不給予治療藥物的策略、或是改採口服化療、或是改用單用標靶等等之維持性治療，作為中繼投手。然而，對於RAS突變的轉移性大腸直腸癌，本身的基因變異，造成預後本來就不佳，所以是否有更好的中繼維持性，就變成對RAS突變的轉移性大腸直腸癌而言，有迫切的需要。 看官們請瞧瞧是否有新招式，可以應付呢? 首先，癌細胞增生是需要借助細胞週期的啟動。而細胞周期又叫做細胞增殖期，是細胞從一次分裂開始到下一次分裂完成結束所經歷的完全過程。 細胞周期主要任務就是將遺傳物質DNA的複製合成，然後進入分裂期後完成細胞的增殖，就完成了一個細胞周期。然而根據細胞增殖周期的不同生化特點，又將其分爲四個連續的時期。分別是G1期（DNA合成的前期），S期（DNA合成期），G2（DNA合成的後期），M期（有絲分裂期）。 而細胞週期的進展：G1期→S期→G2期→M期。 G1期:進行細胞生長，S 期:進行DNA的複製,使DNA成為相同的兩份，至於G2期則是用來製造蛋白質,準備細胞分裂的所需物質，而M期就是有絲分裂期，爲進行染色體分離和細胞質分裂的階段，使一個細胞增殖成兩個細胞，且每個細胞都有完整的一份DNA。 有一個特殊的Wee1激酶，主要的任務是參與細胞周期的G2進入M期當中的檢查點工作，並切擔任DNA損傷修復過程的關鍵激酶。 目前已經知道有超過50%的癌症存在有p53基因的缺失或突變，導致細胞周期G1進入S期當中的檢查點的功能因此有所缺陷，使得具備有p53基因的缺失或突變腫瘤，其細胞DNA的複製及損傷修復的過程更仰賴G2進入M期當中的檢查點的功能。