BRAF

2022120523 1

對抗RAS基因突變的轉移性大腸直腸癌 WEE1標靶藥物Adavosertib 會是好的中繼投手嗎?

中繼投手係指於賽事中不是第一位上場的投手,也不是最後一位上場的投手。在正常情況下,中繼投手多於第五局至第七局出場,接替先發投手登板投球。好的中繼投手,不只要無失分,更重要的是不要被逆轉,甚至可以贏得更多個出局數。 在RAS突變的轉移性大腸直腸癌的世界,原本的治療方式就相當有限,第一線的標靶藥物目前只有bevacizumab,所以RAS突變的轉移性大腸直腸癌患者第一線的治療,也就是先發投手大多是給予化療合併或不合併標靶藥bevacizumab。當第一線治療讓病情有些起色,腫瘤控制情況不錯的時候,往往病人體能有些受損,或是無法繼續耐受化療,想要暫時休兵,過去就有許多策略安排在這個先發治療之後,但是病情仍屬樂觀之際,可能採用積極監控而不給予治療藥物的策略、或是改採口服化療、或是改用單用標靶等等之維持性治療,作為中繼投手。然而,對於RAS突變的轉移性大腸直腸癌,本身的基因變異,造成預後本來就不佳,所以是否有更好的中繼維持性,就變成對RAS突變的轉移性大腸直腸癌而言,有迫切的需要。 看官們請瞧瞧是否有新招式,可以應付呢? 首先,癌細胞增生是需要借助細胞週期的啟動。而細胞周期又叫做細胞增殖期,是細胞從一次分裂開始到下一次分裂完成結束所經歷的完全過程。 細胞周期主要任務就是將遺傳物質DNA的複製合成,然後進入分裂期後完成細胞的增殖,就完成了一個細胞周期。然而根據細胞增殖周期的不同生化特點,又將其分爲四個連續的時期。分別是G1期(DNA合成的前期),S期(DNA合成期),G2(DNA合成的後期),M期(有絲分裂期)。 而細胞週期的進展:G1期→S期→G2期→M期。 G1期:進行細胞生長,S 期:進行DNA的複製,使DNA成為相同的兩份,至於G2期則是用來製造蛋白質,準備細胞分裂的所需物質,而M期就是有絲分裂期,爲進行染色體分離和細胞質分裂的階段,使一個細胞增殖成兩個細胞,且每個細胞都有完整的一份DNA。 有一個特殊的Wee1激酶,主要的任務是參與細胞周期的G2進入M期當中的檢查點工作,並切擔任DNA損傷修復過程的關鍵激酶。 目前已經知道有超過50%的癌症存在有p53基因的缺失或突變,導致細胞周期G1進入S期當中的檢查點的功能因此有所缺陷,使得具備有p53基因的缺失或突變腫瘤,其細胞DNA的複製及損傷修復的過程更仰賴G2進入M期當中的檢查點的功能。

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2022120519 1

大腸直腸癌與黑色素瘤標靶藥物Encorafenib (迫癌癒/Braftovi)使用需知及副作用

Encorafenib使用前 在決定使用某種藥物時,必須權衡服用Encorafenib的風險和其功效。這是您和您的醫生將做出的決定。對於這種藥物,應考慮以下幾點: 如果您對Encorafenib或任何其他藥物有任何異常或過敏反應,請告訴您的醫生。如果您有任何其他類型的過敏症,例如對食物、染料、防腐劑或動物,也請告訴您的醫療保健專業人員。對於非處方產品,請仔細閱讀標籤或包裝成分。 兒科 尚未對與Encorafenib在兒科年齡人群中的作用的關係進行適當的研究。安全性和有效性尚未確定。 老年病 迄今為止進行的適當研究並未證明老年特異性問題會限制 encorafenib 在老年人中的有用性。 哺乳 沒有對女性進行足夠的研究來確定在母乳喂養期間使用這種藥物時嬰兒的風險。在母乳喂養期間服用這種藥物之前,權衡潛在的好處和潛在的風險。 藥物相互作用 儘管某些藥物根本不應一起使用,但在其他情況下,即使可能發生相互作用,也可以同時使用兩種不同的藥物。在這些情況下,您的醫生可能想要改變劑量,或者可能需要採取其他預防措施。當您服用該藥時,讓您的醫療保健專業人員知道您是否正在服用下列任何一種藥物尤為重要。以下相互作用是根據其潛在意義而選擇的,不一定是包羅萬象的。 不建議將此藥與以下任何一種藥物一起使用。您的醫生可能會決定不使用這種藥物治療您或改變您服用的其他一些藥物。 Abametapir Alfuzosin Amiodarone Amisulpride Amitriptyline Anagrelide Apalutamide Apomorphine Aprepitant Aripiprazole Aripiprazole Lauroxil Arsenic Trioxide Asenapine Astemizole Atazanavir Azithromycin Bedaquiline Boceprevir Bosentan Buprenorphine Buserelin Carbamazepine Cenobamate Ceritinib Chloroquine Chlorpromazine Ciprofloxacin Citalopram Clarithromycin Clofazimine Clomipramine Clozapine Cobicistat Conivaptan C

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2022120517 1

Encorafenib (迫癌癒/Braftovi)-大腸直腸癌與黑色素瘤的新型標靶藥物介紹

使用Encorafenib時不要吃葡萄柚或喝葡萄柚汁。 於大腸直腸癌使用Encorafenib的劑量: 成人 : 每天一次 300 毫克 (mg)(四粒 75 毫克膠囊)。醫生可能會根據需要和耐受性調整您的劑量。 兒童:使用和劑量必須由您的醫生決定。 於黑色素瘤使用Encorafenib的劑量:: 成人: 每天一次 450 毫克 (mg)(六粒 75 毫克膠囊)。醫生可能會根據需要和耐受性調整您的劑量。

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2022120515 1

使用大腸直腸癌與黑色素瘤標靶藥物Encorafenib (Braftovi)需要關注的副作用

新的原發性惡性腫瘤 在接受 BRAF 抑制劑治療的患者,有觀察到可能會出現新的原發性惡性腫瘤,包括皮膚和非皮膚。接受 標靶藥物Encorafenib聯合 binimetinib 治療的患者中有 2.6% 發生皮膚鱗狀細胞癌,包括角化棘皮瘤,1.6% 會發生基底細胞癌。 皮膚鱗狀細胞癌與角化棘皮首次發生的中位時間為 5.8 個月(範圍 1 至 9 個月)。對於接受 Encorafenib作為單一藥物治療的患者,8% 的患者報告有出現了皮膚鱗狀細胞癌與角化棘皮,1% 的患者報告了基底細胞癌,5% 的患者報告了新的原發性黑色素瘤。在開始治療前、治療期間每 2 個月以及停止治療後最多 6 個月進行皮膚學評估。通過切除和皮膚病理學評估處理可疑的皮膚病變。不建議對於出現新發的皮膚惡性腫瘤進行劑量調整。 而非皮膚的惡性腫瘤 根據其作用機制,標靶藥物Encorafenib可能通過突變或其他機制促進與 RAS 激活相關的惡性腫瘤。監測接受標靶藥物Encorafenib的患者是否有非皮膚惡性腫瘤的體徵和症狀。對 出現RAS 突變陽性非皮膚惡性腫瘤者需要終止標靶藥物Encorafenib。 BRAF 野生型腫瘤中的腫瘤促進 體外實驗表明,在BRAF 野生型癌細胞中暴露於 BRAF 抑制劑的,MAP 激酶信號傳導的反常激活和細胞增殖增加。在開始標靶藥物Encorafenib之前,需要再次確認 BRAF V600E 或 V600K 突變的證據。

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2022120505 1

BRAF V600E基因突變的大腸直腸癌 使用BRAF標靶藥物產生抗藥性案例之處置

2018 年時候,一名 30 歲的男性因左側大腸腸腫瘤阻塞和廣泛的腹膜癌病就診。 進行姑息性腸腫瘤切除,確診為乙狀結腸的腸粘液性腺癌,pT3 pN2a (5/6) pM1c (PER)。對原發性腸道腫瘤組織進行的腫瘤的基因檢測分析,使用FoundationOne CDx平台來確定:屬於微衛星穩定性、每兆鹼基有 8 個突變 (muts/Mb) 的腫瘤突變負荷 (TMB)、BRAF V600E(變異等位基因頻率 [VAF]:16%)、TP53 R282W (VAF:21%),以及低水平的 GATA6 擴增(拷貝數變異 (CNV 7)); 根據患者當前為BRAF V600E基因突變的轉移性大腸直腸癌,開始進行第一線化療使用 FOLFOXIRI(氟尿嘧啶、亞葉酸、oxaliplatin和irinotecan)。由於腸系膜上有靜脈血栓形成,未給予bevacizumab(抗血管新生標靶藥物)。且因為腸梗阻、腸炎和全身發炎反應的症狀而需要減低化療劑量。 在一線化療期間,腫瘤指數CA19-9 水平從最初的 261 飆升至 3,706 kU/L。在FOLFOXIRI四個療程後進行電腦斷層掃描,證實疾病惡有化,轉移性新發的播散性肝轉移和進行性的腹膜癌病。 第二線治療方案改為cetuximab、encorafenib(迫癌癒) 和 binimetinib 的三標靶藥物組合,類似於 III 期試驗BEACON的處方。治療後,腫瘤相關症狀出現短暫的緩解和整體體能狀態改善。治療相關的副作用包括 2 級皮膚毒性、2 級腹瀉、1 級發燒和 2 級貧血。治療六週後,CA 19-9 水平降至有史以來最低點- 411 kU/L。二線治療 8 週後進行的電腦斷層掃描,證實治療反應有變好也有變壞。電腦斷層掃描僅 2 週後,CA 19-9 又再次上升至 3,527 kU/L,電腦斷層掃描檢查顯示播散性癌病,且較2周前更為惡化。 於是從肝髒病變處取了新鮮的腫瘤組織切片,並將治療改為第三線方案 FOLFOX+ bevacizumab(抗血管新生標靶藥物。FoundationOne CDx基因檢測分析顯示 TMB 為 8 muts/Mb,BRAF V600E(VAF:42%,原來是21%)和 TP53 R282W(VAF:38%),以及 MET 基因呈現高度的擴增(拷貝數變異 31)(,且免疫組織化學評估證實了

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2022112827

BRAF與EGFR標靶藥物及化療 在BRAF V600突變轉移性大腸直腸癌的治療角色

Vemurafenib (維莫非尼、維羅非尼、日沛樂膜衣錠,Zelboraf)是BRAF絲胺酸-蘇胺酸激酶(serine-threonine kinase)之抑制劑。 由於BRAF基因突變會造成BRAF蛋白質持續性活化,使其在缺乏相關生長因子的情況下仍可引起細胞增生。臨床前資料的生物化學分析顯示vemurafenib可以強力抑制帶有活化密碼子600突變 的BRAF激酶。先前該藥之適應症為BRAF V600突變陽性之惡性組織細胞增多症(Erdheim-Chester disease)、BRAF V600突變陽性且無法以手術切除或轉移性的成人黑色素瘤。 vemurafenib用法用量是建議劑量為960 mg (4顆240 mg錠劑),1天2次。第1劑應在早上服用,第2劑應在晚上服用,彼此間隔約12小時。 至於該藥物的副作用如下:

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陳駿逸醫師如何對晚期大腸直腸癌的精準治療

晚期大腸直腸癌患者當治療不順暢而進入了第三線的治療,此時患者體能狀態一般來說,比起其他癌腫而言是相對比較好,大多體力上是能夠承受進一步的治療。臨床上會考慮抗血管生成的多分子標靶藥物Regorafenib(商品名Stivarga;中文名癌瑞格)、呋喹替尼(fruquintinib), 或是口服化療藥物LONSURF (TAS-102,朗斯弗)。 而RAF/BRAF野生型腸癌且過去未接受過cetuximab治療者,cetuximab搭配化療irinotecan 也是可以考慮 。 但如果具備了微衛星高度不穩定(MSI-H)、錯配修復有缺陷(dMMR)患者,如果先前未用過免疫治療,可以選擇免疫治療。 基因檢測為HER2陽性、BRAF突變者也有相對應可行的標靶藥物治療。 對於RAS和BRAF都是野生型,且過去未接受過cetuximab治療者,可以考慮再挑戰cetuximab。 總體來說,晚期大腸直腸癌患者體能狀態尚可,當治療不順暢而進入了第三線的治療,治療選擇其實蠻依照病患屬性而分層的精準出擊。 抗血管生成的多分子標靶藥物Regorafenib(商品名Stivarga;中文名癌瑞格)、呋喹替尼(fruquintinib),作用機制和毒副作用大同小異,一般這兩個藥不主張互換,除非是Regorafenib不能耐受,才可以考慮換用fruquintinib。

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歐洲腫瘤內科學會2022年會報告讓BRAF V600E突變大腸直腸癌的治療更明確

歐洲腫瘤內科學會2022年會報告 讓BRAF V600E突變大腸直腸癌的治療更明確

癌症治療領域極負盛名的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)2022年年會中,Scott Kopetz教授,口頭報告了其研究團隊,根據名為BEACON臨床試驗結果, BRAF V600E基因突變的晚期大腸直腸癌因為藥物治療產生的獲得性抗藥基因組機制的研究探索成果,該項研究之結果有望可以協助這部分患者,更好地指導其後續的治療。 BRAF V600E基因突變的晚期大腸直腸癌在晚期腸癌中的發生率大約是8%,是預後不良的代表,與高年齡患者、女性、腫瘤原發於右半大腸、微衛星高度不穩定(MSI-H)等因素有相關性。且BRAF V600E基因突變的晚期大腸直腸癌疾病進展快、對化療反應不佳,所以一直是臨床治療上的難點和研究的熱點之一。

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用卡博替尼与阿特珠单抗 于肝癌1线治疗的最新研究

精準醫療為罕見癌症患者指出正確治療方向 以組織細胞肉瘤為1個例子

所謂罕見癌症,定義為在任何一年內新診斷該癌症少於 1,250 例,或是在 每100,000 人口中每年少於 6 例該種的癌症。 目前已經有超過 200 種不同類型的罕見或不太常見的癌症,被稱為罕見癌症。 相較於罕見癌症,不太常見的癌症有腦癌、甲狀腺癌、肝癌、胰臟癌、腎癌、睾丸癌等等。 目前已經有數百種不同類型的罕見和不太常見的癌症,當罕見與不常見癌症結合在一起時,數量之大會對民眾的健康和福祉產生毀滅性的影響。根據澳洲癌症的估計,2017 年在澳大利亞,估計有 52,000 人被診斷出患有罕見癌症,其中 25,000 人死亡。 遇到罕見癌症個案對臨床醫師而言,好像是早上一開家門上班,就像遇到白老虎一般,充滿了恐懼與高度不確定感。然而對許多常見癌症的潛在遺傳基因易感性的鑑定,和致病基因突變的確認,已經為癌症患者許多具有挑戰性的問題提出了解套方法。所以對罕見癌症腫瘤進行全面性的基因組分析,可能會提供有關潛在療法、對尋求抗癌療法抗藥性的可能性、臨床試驗和新療法的資訊。 鑑於新藥發現的飛速發展,在罕見癌症初次就診或診斷後,可以進行全面的基因組分析,可能會讓疾病有新的治療方法選擇,可以確定您的癌症是否可能對特定臨床試驗中正在測試的治療產生反應。 而組織細胞肉瘤(Histiocytic sarcoma)就是一種非常罕見的血液系統的惡性腫瘤,組織細胞肉瘤的發病率為0.17/每百萬人,並且偏好發於男性,發病年齡分佈範圍很廣。 其臨床症狀的表現從局部孤立性腫塊到嚴重的播散性疾病,常常伴隨有淋巴結外的病灶,包括皮膚,軟組織,胃腸道和造血系統。表現出體重減輕,發燒和盜汗方面的全身症狀。 有大約25%的病例中,可以是已存在的血液淋巴疾病的轉分化作用。 該病目前缺乏有效全身治療,總生存期大多只有6個月。 最近的基因組學的研究發現,組織細胞肉瘤會出現MAPK/ERK訊號傳遞系統中,會頻繁地出現且有潛在的標靶藥物作用之突變基因,MAPK/ERK訊號傳遞系統出現異常啟動,對組織細胞肉瘤的發病機制具有重要作用。 最近有人發表了一位KRAS基因突變的組織細胞肉瘤的患者治療個案的報告,該名患者經過了MEK標靶藥物trametinib治療後,腫瘤幾乎完全消失。這也充分強調了組織細胞肉瘤在首波第一線治療前,就應該進行基因檢測的需要性,如果發現可能有藥物作用的標靶治療靶點出現,像是這位有KRAS基因突變者,就

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精准医疗为罕见肿瘤患者指出正确治疗方向

BRAF突變的大腸直腸癌治療 2022年新進展

許多人都熟知晚期或是轉移性大腸直腸癌 在治療之前,需要搞清楚 是否存在有KRAS或是 NRAS、 或是全部的RAS基因是否有存在突變的情形, 因為 這類型的基因突變大概佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的40%左右。 但是還有一個重要的基因突變,約莫佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的8-12%左右, 也是一個相當重要的突變基因, 那就是BRAF 。 具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 其臨床表現為出現不典型的轉移, 包括腹膜轉移、 腹膜后的淋巴結轉移、縱隔腔淋巴結轉移、 鎖骨上淋巴結轉移 以及晚期或是轉移性大腸直腸癌少見的骨頭與腦部的轉移。 根據基因的 功能 以及RAF 二具體作用,BRAF 的基因突變可以分為 第一、 第二 與第三類, 其中以第一類的,BRAF V600 基因位點突變是BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中最常見的基因突變, 大概佔BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中的 2/3。 目前對於 BRAF V600 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的治療模式, 包括第一線使用化學治療合併抗血管新生的標靶治療,以及疾病進展之後使用 BRAF與EGFR的雙標靶藥物,目前正在發展的是使用 免疫治療藥物搭配 BRAF與EGFR的雙標靶藥物, 初步得到令人驚豔的成績。 接下來我們會一一的 為你們介紹 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 的治療。 在過去幾10年來, 化療一直是 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的主要治療方法, 所使用的化療藥物處方為FLOLFOX、FOLFIRI、CAPOX 等等, 如果是對於前述的化療處方沒有反應的時候,則可以改用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 。 一直到了2015年, 有一項重要的第3期臨床試驗, 醫學界稱為TRIBE 的研究結果顯示: 使用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 搭配抗血管新生標靶藥物Bevacizumab (癌思停),相較三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI而言, 對於 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 病患的第一線治療 ,會是更好的治療方法, 可以讓 存活時間延長將近一倍。 也根據這項臨床試驗的結果, 目前國際間大腸直腸癌的治療共識都推薦化療FOLFOXIRI加上抗血管新生標靶藥物Bevacizumab ,目前作為

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