新兵練功房

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奈米顆粒之癌症熱治療(Nanoparticle-mediated hyperthermia)

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   有多種可以局部加熱腫瘤的方法。早先是將腫瘤暴露在外部光照射下(例如:紅外光),或是將腫瘤部位浸入熱水浴中。這些方法只適用於外部容易接近的腫瘤,例如皮膚腫瘤,但不適用於內臟器官上的腫瘤,甚至對於皮膚表淺腫瘤,精確溫度和空間分布之的控制也很困難。   一種較為積極的方法是將金屬探針插入腫瘤內,並優先傳遞能量至金屬探針中沉積熱量。可以使用微波或無線電波,來提高腫瘤內的溫度,這種方法可以使溫度快速大幅地提升,用於消融腫瘤之目的。然而,它往往會在整個腫瘤上形成顯著的溫度梯度,而這種大的溫度梯度使其對於想要在實現刺激免疫力的反應之治療,成效也比較小,   高強度聚焦超音波(HIFU刀)技術的最新進展,已經實現了內臟器官的非侵入性加熱的方式,對於不靠近表面的腫瘤可以藉此技術來達成局部熱治療的目的,而影像技術的搭配,通常對於確保加熱發生在腫瘤內的預定位置和溫度範圍上,有加分的效果。   最近,奈米材料與適當的外部能源活化奈米材料之產生熱量方式亦被用於局部熱治療。當奈米顆粒合理均勻地分佈在整個腫瘤中時,此方法可以實現更精確的溫度控制和腫瘤內更均勻的溫度分佈,而這種nanoparticles熱治療對於熱量分佈和控制的改善,正在促進腫瘤局部熱治療如何刺激全身抗腫瘤免疫反應的更多研究。

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局部腫瘤的溫熱治療 如何誘導抗腫瘤免疫反應的機制?

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   當將局部腫瘤加熱至39-45℃範圍內的溫度,可以阻止癌細胞的增殖並殺死癌細胞,其對癌細胞之影響的程度取決於加熱的溫度和暴露在該溫度下的時間的組合,它們一起被稱之為熱劑量。當癌細胞暴露在高溫時,會發生一些變化。雖然加熱會改變癌細胞膜的特性,導致細胞形態、細胞內鈉和鈣水平以及膜電位的改變。令人驚訝的是,這些現象都與癌細胞的死亡率沒有很好的相關性,因此似乎不是熱誘導細胞毒殺性的直接機制。   除了細胞膜外,癌細胞內的二級結構蛋白質被認為是對熱最敏感的生物分子,蛋白質的變性可能會介導輕度高溫所帶來的許多影響。儘管DNA本身在39-45°C的溫度下並不會損壞,但由於此時合成酶和聚合酶會變性和聚集,DNA的自身合成和聚合尤其對熱更加敏感,這被認為對細胞的健康會有很大的影響。而負責其他重要細胞活動(例如 DNA 修復)的蛋白質功能受損,也可能與此有關。   一般來說,在足夠的熱劑量給予後,癌細胞會透過壞死(細胞迅速失去膜的完整性)或凋亡(觸發程序性的細胞死亡),而每種死亡都有不同的免疫調節活性。   最初,局部溫熱治療的目的只是燒掉癌細胞,將腫瘤清除,類似於手術。由於過去已知熱劑量與細胞毒殺性之間存在著正相關性,因此人們認為加熱溫度越高,抗癌效應會越好。然而,在過去的20年裡,越來越多的證據表明,加熱腫瘤至39-45°C的溫度範圍,可以帶來意想不到的好處,提高抗腫瘤的免疫力,在上述的範圍內,不同溫度下會發生不同的免疫活化機制(如下圖 )。 局部腫瘤的溫熱治療會誘導的不同免疫活化機制。 加熱癌細胞會增加了 MICA(一種NKG2D 配體)和第一類 MHC 的表面表達,會因此使得癌細胞分別對 NK(自然殺手)細胞和 CD8+ T 細胞的裂解作用,更加敏感。 (B) 加熱過的癌細胞會釋放 HSP(熱休克蛋白),進而活化 NK 細胞和 APC(抗原呈遞細胞)。 HSP 含有潛在的腫瘤抗原,當APC 吸收了HSP-抗原複合物,會將其內的腫瘤抗原交叉呈現給 CD8+ T 細胞。 (C) 被加熱的癌細胞會釋放出外泌體。外泌體含有潛在的腫瘤抗原,當APC 吸收了腫瘤抗原,並將抗原交叉呈現給 CD8+ T 細胞。 (D) 腫瘤中的免疫細胞,例如 NK 細胞、CD8+ T 細胞和樹突細胞(DC),也會因為被加熱而並被活化。 (E)加熱後,腫瘤內的血管系統會變得更具滲透性

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局部復發性乳癌 腫瘤溫熱治療有角色嗎?

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   手術不可切除的局部復發性乳癌常常會導致危及生命的情況和生活品質的嚴重影響。大多數患者在復發前之主要治療期間都已經接受過放射治療,並且由於存在不可接受的放療之累積毒性風險,可能會拒絕復發性乳癌之時使用標準劑量的再次放射治療 (簡稱re-RT)。因此,有效的腫瘤控制常常無法達成。   給予輕度熱療(加熱至39-43°C),即使在先前已經接受過放射治療處理後,也可以顯著減少再次放療所需要的療劑量和達成有效的腫瘤反應,且毒性是可接受的。再次放療的相關急性和晚期毒性僅限於 1 級和 2 級。   大約有 75% 的原發性乳癌病例,可以透過乳房保留手術 (BCS) 切除腫瘤組織,而避免全乳房切除術。在標準程序中,BCS 之後會進行輔助放射治療,使用 50-60 Gy 的放療總劑量,以根除殘餘的癌細胞、並降低局部復發的風險。   早期乳癌篩檢以及手術和放療技術的改進,改善了乳癌局部復發的中位數發病率降低至每年 0.6%。然而,隨著乳癌長期存活者數量的增加,日後局部復發風險的患者數量也會因此增加,從而導致局部復發率的中位數累積達到 6.2%。其中以停經前的三陰性乳癌患者,癌症復發率是比較高,而且復發的間隔時間也較短。 BCS 後首次出現的局部復發性乳癌通常會進行全乳房切除術治療,在某些情況下甚至會進行再度的 BCS治療,而後選擇第二次輔助放射治療,但必須權衡累積放射治療之毒性,及其可能會導致嚴重副作用的風險。   如果復發的腫瘤無法透過全乳房切除術、在足夠的安全範圍內完全切除,或者病理學家在再次切除組織的手術邊緣發現癌細胞,那麼所謂的「微觀癌症」之後就具有很高的肉眼可見之復發風險。此外,先前照射區域之胸壁的局部復發,通常是不可手術切除的和/或是需要複雜的外科手術方可切除,這往往會導致重大損傷。由於預期再次放療可能對心臟、肺和肋骨產生不可接受的毒性,所以往往無法進行另一次標準劑量的放射治療,所以可能較無法有效控制腫瘤。  

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免疫療法狂潮下 腫瘤溫熱治療在癌症治療中的作用

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   目前,根據價熱的溫度的不同,腫瘤溫熱治療可分為熱消融和輕度的腫瘤溫熱治療。   熱消融是將腫瘤內的溫度升高到60°C以上,導致腫瘤中心區域直接壞死。相較之下,腫瘤溫熱治療在相對較低的溫度下進行,通常在 41-45°C 範圍內,以誘導對腫瘤細胞的損傷。此外,溫熱治療與放射治療的聯合治療外,輕度溫熱治療與化療和免疫療法在內的聯合治療方案,有更大的發展空間。腫瘤溫熱治療可以作為放療、化療和免疫治療中的輔助治療,增強放療的有效性,增加化療藥物的攝取,並透過誘導免疫原性細胞的死亡來重新編程腫瘤微環境,從而促進內源性免疫細胞的招募。   免疫檢查點抑制劑開創了癌症治療的新時代;然而,免疫檢查點抑制劑的藥物僅僅僅對部分的癌症患者有效。免疫檢查點抑制劑治療的療效與腫瘤微環境有著密切相關。   長期以來,發燒被認為可以直接調節免疫反應,而腫瘤溫熱治療引發的人造式的「發燒」,藉由提供熱休克蛋白(HSP)的信號,以及隨後激活免疫系統來調節腫的瘤免疫微環境。腫瘤溫熱治療與免疫檢查點抑制劑治療結合有確切之潛在的協同效應。  

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腫瘤溫熱治療可以增強免疫檢查點抑制劑和免疫細胞療法的抗腫瘤作用

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   眾所周知,腫瘤溫熱治療可以增強癌症放射線治療和化療的效果。   腫瘤溫熱治療還可以增強標靶治療、免疫細胞治療和免疫檢查點抑制劑的效果。   2005年6月至2023年12月期間,日本大阪的癌症免疫化療中心治療了3,419名晚期或復發癌症患者。 其中2,329名患者接受樹突細胞治療,治療有效率達25.4%。有140例患者接受樹突細胞療法和免疫檢查點抑制劑的藥物合併治療,其治療有效率高達56.4%,免疫檢查點抑制劑的藥物治療如果加入腫瘤溫熱治療後,其治療有效率可以從40.0%提高到57.7%。   腫瘤溫熱治療之高溫可以促進免疫細胞浸潤於腫瘤組織,進而增強第一型的MHC及PD-L1。先前動物實驗證實腫瘤溫熱治可以療促進免疫細胞浸潤,會增加 p-STAT1 和 IRF1,隨後增加 PD-L1 蛋白的表達。   腫瘤溫熱治療透過高溫,導致免疫細胞加強浸潤於腫瘤組織,以及 透過p-STAT1 和 IRF1 的路徑,進而增加PD-L1 蛋白的表達,如此便能增加免疫檢查點抑制劑的藥物和免疫細胞療法之抗腫瘤療效。  

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腫瘤之溫熱治療可以分為三類

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 癌症免疫療法在未來的癌症治療中表現出巨大的潛力,但不幸的是,由於治療效果低且可能存在嚴重的免疫毒性,臨床上還不能廣泛適用。原發性腫瘤消融和模擬​​轉移性腫瘤抑制性腫瘤熱消融和檢查點抑制免疫治療藥物的組合,發揮了對腫瘤發生性和轉移性的巨大潛力。…   目前,用於癌症治療的局部腫瘤之溫熱治療目的可用於消融,作為手術的替代方案,與化療和/或放射治療相結合,可以增強這些傳統療法的效果。   眾所周知,免疫系統的活化對於治療轉移性癌症成是否成功,是至關重要的,透過對腫瘤加熱,增強抗腫瘤免疫力的潛力,已成為癌症研究的一個不斷增長的領域。目前,用於癌症治療的局部腫瘤熱療要么用於消融目的,作為手術的替代方案,要么不太頻繁地與化療和/或放射治療相結合,以增強這些傳統療法的效果。   對腫瘤加熱,可以引發許多抗腫瘤免疫反應的不同機制,包括腫瘤細胞的損傷、腫瘤表面分子變化、熱休克蛋白、外泌體、對免疫細胞的直接影響、腫瘤血管系統的變化。這些研究提供了證實,局部腫瘤溫熱治療確實可以激活了各種全身性抗腫瘤免疫反應,從而減緩了腫瘤的生長。   腫瘤的溫熱治療是一種將身體特定部位或全身的溫度,加熱至高於正常溫度以達到治療效果的治療方法。

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陳駿逸醫師慶祝2024年聖誕節 來個卵巢癌治療2025年的展望

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   卵巢癌是婦女常見的惡性腫瘤,因為其發病症狀不容易察覺、且目前缺乏有效的篩檢方式,所以大多診斷之時都已經是晚期階段,   盡可能於診斷之時給予適合且理想的腫瘤減積手術,搭配後續之輔助性含有鉑類為基礎的化療以及維持的抗血管新生或是PARP標靶治療,已經成為卵巢癌初始治療的標準模式。   雖然過去的治療模式可能會有將近70%的患者會在2年內復發,之後病情反反覆覆發作,不需要癌症治療間期逐漸縮短,最終導致死亡。雖然新的治療方法有些改變卵巢癌之病死率高居婦科腫瘤之首的態勢,但至今卵巢惡性腫瘤的診治對於腫瘤科醫師及癌友仍然是巨大的挑戰,且對於卵巢惡性腫瘤的診療觀念也需要與時俱進,所以陳駿逸醫師為慶祝2024年聖誕節,吃完聖誕大餐後,為感謝大眾一年以來的支持,來個卵巢癌治療2025年的展望。   含有鉑類為基礎的化療處方是上皮性卵巢癌的基礎化療方案,臨床上之無鉑間期(簡稱PFI)指的是卵巢癌患者停止鉑類化療後,倒出現卵巢癌疾病惡化或復發的時間。   而鉑類化療抗藥之概念最早可以追溯到1980年代,1991年學者首先根據患者的PFI,將復發性卵巢癌分為2類,鉑類化療抗藥(指的是PFI<6個月)和鉑類化療敏感復發(指的是PFI≥6個月)。這一個重要的觀念至今仍為廣泛使用於臨床實務上。   2011年Friedlander等誘導入了”鉑類化療困難治療”的概念,指的是以鉑類為基礎的第一線治療之療效是無效的,或是於治療4周內病情仍然持續惡化的卵巢癌,並且將鉑類化療敏感復發分為2個次族群,鉑類化療敏感復發(PFI≥12個月)和鉑類化療只是部分敏感性的復發(PFI為6~12個月)。   2024年美國國立全方位癌症網路(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發佈的卵巢癌/輸卵管癌/原發性腹膜癌之診治共識,更新了 鉑類化療抗藥和鉑類化療敏感的定義,而鉑類化療敏感的定義與前面所述是相似,指的是鉑類化療結束後超過6個月以後才復發;而鉑類化療抗藥的定義則比過去之定義有所擴展,指的是初次治療、維持治療或復發治療期間病情有所惡化、或是治療期間病情穩定或持續存在(不包括維持治療期間穩定)或化療結束後腫瘤完全緩解後,不到6個月癌症就復發或是病情有所惡化。   無鉑間期(簡稱PFI)這個觀念已經使用了數十年,且廣泛用於預測卵巢癌患者對

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手術前使用Niraparib 針對同源重組缺陷陽性、或是BRCA突變的晚期卵巢癌治療的有效性和安全性

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 一項前瞻性、多中心、探索性、的第二期單臂的 NAN T臨床試驗,探討與研究關於PARP標靶藥物Niraparib(截永樂/Zejula/尼拉帕尼)作為同源重組缺陷晚期卵巢癌之術前輔助治療的有效性和安全性   該項研究證實,對屬於同源重組缺陷(HRD)陽性、或是BRCA突變的的晚期不能切除之卵巢癌患者,於手術前使用Niraparib 單一藥物治療,確實顯示出一定的療效和可耐受的副作用。   在晚期卵巢癌患者中,與初始的腫瘤減積手術相比,手術前使輔助化療後再執行間隔腫瘤減積手術,並未獲得生存益處。而Niraparib 單一藥物治療是迄今為止美國FDA唯一核准可以用於治療已經接受過3種以上化療後、屬於鉑類化療敏感及同源重組缺陷陽性之復發性的卵巢癌患者。   所以就有人提出,手術前使用Niraparib 單一藥物治療在同源重組缺陷陽性陽、或是BRCA突變的晚期手術不可切除之卵巢癌患者中的療效和安全性。   該項多中心的二期單臂研究,收錄了53 名新診斷同源重組缺陷陽性陽、或是BRCA突變、手術不可切除、晚期(FIGO 3-4期 )之高惡性度的漿液性或子宮內膜樣的卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者,年齡範圍18-75 歲。入組的患者接受了兩個療程(每個療程為期4 周)的Niraparib 單一藥物治療,Niraparib 之起始劑量(每天 200 mg或 300 mg),之後給予間隔腫瘤減積手術和至少四個療程的含鉑類之輔助化療。其後成效不錯者,給予後續的維持治療,且在最後一次化療之12周內給藥(每天200 毫克或300毫克的Niraparib),直至三年的Niraparib療程結束、或疾病進展或患者退出試驗。  

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降糖減重藥物tirzepatide 也可以用於睡眠呼吸中止症的治療

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   睡眠呼吸中止症是人在睡覺時,上呼吸道(包括鼻咽、口咽及喉部)發生反覆性的塌陷,因而堵住呼吸道造成呼吸變淺且變費力,更嚴重者會造成氣道完全堵塞而造成吸不到空氣及窒息。大多數人是因為肥胖造成呼吸道的狹窄。   到底睡眠呼吸中止症有甚麼對人體的危險性呢? 會造成白天嗜睡,注意力無法長時間集中,因而工作效率低弱,並且可能會在開車時打瞌睡而造成車禍意外,甚至死亡 會於睡眠時發生心絞痛、心肌梗塞或腦中風,甚至可能發生睡覺中猝死的風險增加。 造成其年紀輕輕就發生肥胖、糖尿病、高血壓、心律不整或心臟衰竭。 造成其突然或加速的記憶力減退,也可能與提早發生的失智症有關。 造成其人格特質的改變(如焦慮、失眠、脾氣暴躁、躁動不安等)。甚至罹患憂鬱症或失眠症。 造成其性慾降低,因而產生性功能障礙。 造成其夜間頻尿。造成其夜間有不正常之肢體活動,如夢遊、夢囈及夢魘。 造成其罹癌風險增加。澳洲最新研究顯示,患有「睡眠呼吸中止症」的人,死於癌症的機率是一般人的340%,而且他們罹患癌症的可能性也比常人高2.5 倍。 研究人員相信,這是因為人在睡眠時若呼吸暫時停止,會導致其身體某些組織缺氧,從而激勵其體內的腫瘤增長   透過SURMOUNT-OSA 的臨床試驗結果,證實tirzepatide (替西帕肽)可以治療睡眠呼吸中止症,並且對肥胖症患者有心血管保護的好處。   美國食品暨藥物管理局(FDA)於2024年12月核准原本用於治療第二型糖尿病之藥物tirzepatide,是一種新型GIP/GLP-1 受體共激動劑,目前以商品名Mounjaro用於減重的治療;也可以以商品名 Zepbound同時作為在中度至重度之睡眠呼吸中止症的治療藥物。2種藥物使用方式皆為皮下注射。   目前醫界大多採用「持續性陽壓(正壓」呼吸器來治療睡眠呼吸中止症,根據美國睡眠醫學學會,美國約有12%成人飽受睡眠呼吸中止症所困,且其中8成未被診斷出來。   臨床試驗SURMOUNT-OSA 的目的在提供有關tirzepatide對缺氧負擔的影響的觀點, 探討tirzepatide是否可以治療阻塞性睡眠呼吸中止症?並提供降低tirzepatide肥胖後心血管風險的間接證據。它還討論了tirzepatide 治療後所導致的體重減輕,其在阻塞性睡眠呼吸中止症治療中的作用。   研究發現,在3 期的SURM

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糖尿病藥物與癌症風險的關係 是敵是友?

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   糖尿病藥物對癌症的風險和結果的影響,是需要仔細考慮的複雜及全面的層次。例如:二甲雙胍(metformin)在降低癌症風險和提高各種癌症的生存率方面,雖然有許多正面的結果,但陸續還是有些不支持的臨床數據。一項針對 3649 名接受治療五年的女性進行的大型 3 期隨機性臨床試驗發現,二甲雙胍作為乳癌的輔助治療在無疾病存活率或總存活率方面沒有顯著獲益。   糖尿病藥物對癌症的風險和結果的影響,很大程度上呈現出不一致的研究結果,這可能受到劑量、治療持續時間和個別患者特徵等因素所影響,所以對這些結果的解釋需要深思熟慮的分析,因為觀察性研究和薈萃分析通常表現出很高的變異性,並且容易受到偏差所影響,這可能會扭曲結果。   雖然有證據顯示高胰島素血症是癌症的發生與發展的潛在危險因素,但研究結果至今仍然是互相矛盾。這種不確定性可能源自於外源性胰島素的治療,與胰島素阻抗中觀察到的內源性過度產生之間,是存在有差異的。外源性胰島素治療的目的是維持血糖正常,從而減輕高血糖的有害影響,例如發炎、免疫功能障礙和腫瘤促進。此外,口服胰島素的促分泌劑(例如硫醯基尿素類藥物)等治療方法對某些癌症的治療上,卻顯示出有益的影響,凸顯出胰島素在癌症動力學中複雜且高度依賴環境的作用。   此外,Pioglitazone與癌症之間的關聯性,目前仍然有所爭議,其中膀胱癌是關注最多的議題。最近的研究對這種關聯提出了澄清,但仍然建議要謹慎使用Pioglitazone,特別是對於有血尿或膀胱癌病史的患者。

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