免疫藥物治療

中文所稱的微衛星穩定者（MSS）與錯配修復功能完整（pMMR）之轉移性大腸直腸癌，過去認為是癌症免疫治療的禁區。   人類錯配修復基因（MMR基因）經過轉錄翻譯後，可以製造出相應的錯配修復蛋白，如果任一MMR蛋白表達缺失，會進而造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA複製過程中的鹼基錯配喪失修復功能，而造成堆積，終究導致微衛星狀態不穩定（MSI）的發生，約15% 的大腸直腸癌是經由MSI途徑引發的。   MSI分為高度不穩定（MSI-H）、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）；而MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR等同于微衛星高度不穩定（MSI-H）。pMMR則等同于微衛星低度不穩定（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）。   近年來，免疫檢查點抑制劑已經逐漸成為治療許多轉移性癌症患者的重要選擇，並顯示出良好的療效，尤其是在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）特殊癌症患者，可以作為治療MSI-H/dMMR的實體癌症的第二線或第二線以後的治療。而美國FDA已經核准癌症免疫治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑中的 pembrolizumab可以作為治療MSI-H/dMMR的轉移性大腸直腸癌的一線以及第二線或第二線以後的治療。   然而，MSI-H/dMMR在轉移性大腸直腸癌患者中的占比，大約只有5%；而大多數轉移性大腸直腸癌患者都屬於微衛星穩定型（MSS）或是pMMR，其對於單一的免疫檢查點抑制劑藥物之治療反應很不好。這主要是歸因於這一類型的轉移性大腸直腸癌患者先天上就有原發性免疫檢查點抑制劑治療的抗藥機制，包括有其體內CD8+ T細胞對免疫原性的識別性較低、抗原呈遞機制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本來就是過度表達，以及腫瘤微環境中有明顯的免疫抑制作用等。   MSS或是pMMR型的轉移性大腸直腸癌患者，通常被歸類為對免疫治療反應冷淡的“冷腫瘤”，目前針對這一類型的轉移性大腸直腸癌患者主要會採用“聯合治療的策略”，來提高現有的免疫檢查點抑制劑藥物在這一類型的轉移性大腸直腸癌患者患者中的療效。希望能夠藉由“聯合治療的策略”將“冷腫瘤”轉化為對免疫治療反應熱烈的“熱腫瘤”，或是透過過鑑別出這一類型的轉移性大腸直腸癌患者中的”天選之人”，具備有對於免疫療法獲益的潛在分子生物標記物，而能夠藉此提高免疫治療的效果。

歐洲腫瘤醫學學會(英文縮寫是ESMO，是歐洲一個研究腫瘤學有關的專業組織。歐洲腫瘤醫學學會成立於1975年，截至2021年，該組織會員來自全球150多個國家的25000多名腫瘤學專業研究人員。 2022年7月6日，《腫瘤學年鑒/Annals of Oncology》醫學期刊上歐洲腫瘤醫學學會的精準醫學工作小組發表了關於癌症患者使用循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測的新建議，精準醫學工作小組的專家強調了在檢測前、閱讀報告然後將研究結果轉化為臨床處時需要考慮的主要問題和重要的建議，並支持ctDNA可以作為晚期癌症患者基因分型和治療選擇操考的標準。此外，在新的建議當中，還就循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測在未來的其他可能應用的場景提供了一些見解，例如癌症篩檢，微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱MRD)的評估與監測和用於治療反應的早期評估，但這些見解仍然缺乏實用性的證據。 液態切片（液體活檢）是一個廣泛性的概念，包括對於ctDNA、CTC(也就是循環腫瘤細胞)與外泌體等，其中以ctDNA的臨床應用最為廣泛，這主要歸因於其具有微小的創傷性，且具有隨時間推移可以重複取樣的特色。ctDNA的釋放被認為與腫瘤生長之間成正比，生長最快速的癌細胞分支會比較容易在血漿中脫落出的DNA量也最多。目前有多種檢測、提取和量化ctDNA的技術和模式可供使用，深入瞭解實驗室開發或商業化ctDNA檢測分析的臨床有效性及實用性，對於解決特定的臨床問題是至關重要的。 ctDNA是腫瘤細胞死亡、凋亡或壞死後釋放到血液循換中的癌細胞DNA，是cfDNA的一部分。正常cfDNA的片段大小大約是在166bp，而ctDNA的片段則較短，大約為143~145bp左右。其次，血漿ctDNA的半衰期較短（通常小於2個小時），主要是由肝臟和腎臟清除代謝。 ctDNA目前具有多種潛在的臨床應用，包括癌症篩檢、早期疾病表徵、局部治療(例如手術切除腫瘤)後MRD檢測和癌症復發的分子醫學上監測；晚期癌症則可以依據其基因分型給予相應的治療、癌症治療效果的更早期評估、癌症治療反應監測和癌症治療抗藥機制的識別。 儘管理論上ctDNA的基因檢測，應該可以比傳統的腫瘤組織的基因檢測提供更多關於腫瘤空間和時間異質性的重要資訊，但在常規臨床實務上的使用需要仔細注意分析前的檢體處理和選擇合適的檢測技術