免疫藥物治療

中文所稱的微衛星穩定者（MSS）與錯配修復功能完整（pMMR）之轉移性大腸直腸癌，過去認為是癌症免疫治療的禁區。   人類錯配修復基因（MMR基因）經過轉錄翻譯後，可以製造出相應的錯配修復蛋白，如果任一MMR蛋白表達缺失，會進而造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA複製過程中的鹼基錯配喪失修復功能，而造成堆積，終究導致微衛星狀態不穩定（MSI）的發生，約15% 的大腸直腸癌是經由MSI途徑引發的。   MSI分為高度不穩定（MSI-H）、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）；而MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR等同于微衛星高度不穩定（MSI-H）。pMMR則等同于微衛星低度不穩定（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）。   近年來，免疫檢查點抑制劑已經逐漸成為治療許多轉移性癌症患者的重要選擇，並顯示出良好的療效，尤其是在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）特殊癌症患者，可以作為治療MSI-H/dMMR的實體癌症的第二線或第二線以後的治療。而美國FDA已經核准癌症免疫治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑中的 pembrolizumab可以作為治療MSI-H/dMMR的轉移性大腸直腸癌的一線以及第二線或第二線以後的治療。   然而，MSI-H/dMMR在轉移性大腸直腸癌患者中的占比，大約只有5%；而大多數轉移性大腸直腸癌患者都屬於微衛星穩定型（MSS）或是pMMR，其對於單一的免疫檢查點抑制劑藥物之治療反應很不好。這主要是歸因於這一類型的轉移性大腸直腸癌患者先天上就有原發性免疫檢查點抑制劑治療的抗藥機制，包括有其體內CD8+ T細胞對免疫原性的識別性較低、抗原呈遞機制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本來就是過度表達，以及腫瘤微環境中有明顯的免疫抑制作用等。   MSS或是pMMR型的轉移性大腸直腸癌患者，通常被歸類為對免疫治療反應冷淡的“冷腫瘤”，目前針對這一類型的轉移性大腸直腸癌患者主要會採用“聯合治療的策略”，來提高現有的免疫檢查點抑制劑藥物在這一類型的轉移性大腸直腸癌患者患者中的療效。希望能夠藉由“聯合治療的策略”將“冷腫瘤”轉化為對免疫治療反應熱烈的“熱腫瘤”，或是透過過鑑別出這一類型的轉移性大腸直腸癌患者中的”天選之人”，具備有對於免疫療法獲益的潛在分子生物標記物，而能夠藉此提高免疫治療的效果。