陳駿逸 醫師

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   發現了不同的乳癌亞型和臨床階段中特定病原體的豐度變化，例如:荷爾蒙受體陽性乳癌患者中耐放射甲基桿菌的增加或 Blautia spp. 的減少。腸道微生物群可以透過細菌干擾雌激素代謝，因為它們存在​​β–葡萄醣醛酸酶，可以將雌激素去結合為遊離雌激素(壞荷爾蒙)，然後透過腸肝循環輸送到身體的遠處，例如乳房造成乳癌。   益生菌是一種能夠維持健康微生物群和恢復有益微生物組成的活細菌。   益生菌最顯著的特徵是產生對抗細菌物質、致癌物或製造出其他對人體健康具有藥物特性的有益物質（如圖所示）。 益生菌和益生元對腸道菌叢與乳癌的影響。 益生菌是活的有益細菌，是可以協助恢復腸道失調的微生物群。 一些乳酸桿菌種群被認為是乳酸菌中具有抗癌作用。另一方面，益生元通常是不可以消化的纖維，因此有助於腸道中有益細菌的增生。一些屬於擬桿菌門和厚壁菌門的細菌，會將不可消化的纖維轉化為植物性雌激素和短鏈脂肪酸 (SCFA)。這些細菌衍生的代謝物以及其他衍生物，具有對抗腫瘤特性和抗雌激素和抗增殖作用，可以降低罹患乳癌風險及控制乳癌的發展。     多項體外和體內研究證實益生菌對乳癌的影響。   瑞士乳桿菌R389發酵乳對有局部乳癌存在時，可以協助乳房的免疫調節能力。給長乳癌的小鼠餵食L. helveticus R389 發酵乳，並注射以後，小鼠血清和乳腺細胞中的IL-10 之細胞激素水平會升高，而IL-6 細胞激素水平會降低，這也導致乳癌細胞受到抑制。   研究發現口服嗜酸乳桿菌對移植乳癌的 BALB/c 小鼠之免疫反應會有所影響。作者認為，每日食用嗜酸乳桿菌可以增加脾臟細胞中免疫調節細胞激素 IL-12 的產生，同時降低小鼠的腫瘤生長率。   研究也發現口服羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteria) 益生菌，可抑制兩種小鼠模型中的早期乳癌發生，其中一組小鼠具有乳癌的遺傳易感性，另一組小鼠則是因為西式飲食餵養，從而發展出乳癌。此外，也有人觀察發現，長期服用植物乳桿菌 LS/07 可以透過免疫調節機制有效對抗乳癌。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   已知女性荷爾蒙失調是雌激素受體陽性乳癌在乳癌發生發展的主要危險因子之一。其實荷爾蒙失調在不同的乳癌亞型中會有分子學層面的影響。   已經證明胃腸道內的微生物會影響體內雌激素代謝的平衡。這些管控的腸道菌群被統稱為雌激素組(estrobolome)，能夠產生β-葡萄醣醛酸酶，將雌激素轉化為活性形式，並增加腸道雌激素在血液中的吸收率。   而雌激素的代謝發生在肝臟中，雌激素在肝臟中結合並透過膽汁排泄到胃腸道。然後，腸道菌群的β-葡萄醣醛酸酶會將它們結合，最後，透過腸肝循環被重新吸收為遊離型態之雌激素。透過這種途徑，遊離型的雌激素會被分佈到不同的遠處器官，例如乳房。梭菌屬 （柔嫩梭菌Clostridium leptum和球形梭菌Clostridium coccoides）、瘤胃球菌科和大腸桿菌/志賀氏菌屬細菌群，都含有多種 β-葡萄醣醛酸酶。   最近有研究顯示停經後雌激素的代謝與腸道菌群的多樣性有關。事實上，梭菌屬 （柔嫩梭菌Clostridium leptum和球形梭菌Clostridium coccoides）的相對豐度，與雌激素代謝物轉化的比例呈正相關，而擬桿菌屬(Bacteroides)的相對豐度則呈負相關。   乳癌女性的腸道菌群失調，會造成β-葡萄醣醛酸酶與雌激素結合。其中鏈球菌的豐度，會與β-葡萄醣醛酸酶和/或β-葡萄糖苷酶的存在呈現正相關，這些酶可以裂解雌激素葡萄醣醛酸的結合物，並且促進雌激素再循環，透過腸肝循環被重新吸收為遊離型態之雌激素。。此外，腸道中的氧化和還原反應以及雌激素誘導生長因子的誘導合成，還會產生其他雌激素樣代謝物，這些代謝物會導致乳癌的發生。此外，腸道菌群的β-葡萄醣醛酸酶，會讓外來環境荷爾蒙和/或外來雌激素的分解，導致雌激素樣分解物透過腸肝途徑而重新吸收，從而增加它們的半衰期和利用度。種種情況會導致女性荷爾蒙失調，進而促進乳癌的發生與發展。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   乳癌最初被認為是一種非免疫原性腫瘤，且大多數乳癌是免疫檢查點抑制劑藥物著墨不多的癌症。   然而，最近的研究發現，與免疫系統相關的基因有表達時，和原發性腫瘤中具備有浸潤的免疫細胞之存在，會有更好的臨床結果。這項觀察出現在HER2陽性和 三陰性乳癌，這些都最具侵襲性的乳癌亞型。並且細胞毒殺性T細胞的CD8 + T細胞(可以直接殺死癌細胞)的存在，會與更好的預後相關。相較之下，FOXP3+ CD4+ 的調節性 T 細胞主要是發揮免疫抑制的作用，調節性 T 細胞的存在與不良預後有關 。在乳癌中，調節性 T 細胞的百分比隨著疾病的分期而增加。對於侵襲性癌症的患者來說，FOXP3+調節性 T 細胞的數量高預示著無復發生存期和總存活期較短，也就是存在具有免疫抑制特性的調節性 T 細胞，會促進癌細胞的免疫逃脫和癌症進展。   生長中的腫瘤如何刺激調節性 T 細胞的增殖和分化的機制尚不清楚，但癌細胞產生的前列腺素E2 和腫瘤相關巨噬細胞(TAM)產生的細胞激素CCL22 ，可以作為這些細胞的趨化劑和分化劑。而腸道菌叢中某些特定細菌豐度的增加或減少，可能會增加調節性 T 細胞的產生，或是減少致病性 T 細胞的分化，從而可能預防發炎性疾病。例如，表達 FOXP3 轉錄因子的調節性 T 細胞，在調節共生微生物群的免疫反應中起著至關重要的作用，而這些細菌產生的代謝物可以調控調節性 T 細胞的周轉。   此外，一些腸道菌群的代謝物，如:丁酸和丙酸，已被證明透過調節大腸之調節性 T 細胞，來發揮強大的抗發炎作用。在另一項研究發現在乳癌患者中，屬於 IgA+ 和 IgA- 腸道菌群之間有顯著的非雌激素依賴性的關聯。當比較乳癌患者具有 IgA+ 和 IgA- 微生物群時，發現那些呈現 IgA+ 的乳癌患者其糞便微生物群豐富度和 α 多樣性，明顯低於具有 IgA- 微生物群的乳癌患者。對照組和停經後乳癌女性中，IgA+ 和IgA- 腸道菌叢中雌激素獨立的關聯性有顯著差異，這表明腸道菌群可以透過改變代謝、雌激素的循環和免疫途徑來影響乳癌發生的風險[。