腸道益生菌

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   糖尿病是一種日益嚴重的流行病，亟需要在分子層面上製定更優質的治療策略。   第二型糖尿病是最常見的糖尿病類型，其特徵是血糖濃度升高，進而導致全身性的併發症，尤其是在血管和神經層面；然而此疾病目前認為一部份是與嚴重的腸道菌叢失調有關。並且有研究表明，某些革蘭氏陰性菌的過度生長所引起的發炎，會增加罹患糖尿病的風險。事實上，革蘭氏陰性菌產生的脂多醣要是過量，可能會導致腸道屏障的滲漏，亦即腸漏症，並導致慢性的全身性發炎。   此外，腸道菌叢可以調節L細胞產生腸內分泌鉎肽，例如:GLP-1，對葡萄糖的代謝發揮重要作用， GLP-1的分泌與胃排空時間和食物攝取量的減少以及胰島素分泌的增加有關，。其實，GLP-1 是「升糖素樣肽-1」，一種腸道荷爾蒙，主要作用是促進胰島素的分泌、抑制升糖素、延緩胃排空並增加飽足感。 GLP-1 受體促效劑（如:瘦瘦筆）目前減重針作用的機轉，是模擬此類荷爾蒙，用於治療第二型糖尿病和減重。 這類藥物可以透過減少食慾和食量來達到體重減輕，並可能改善心血管健康。   所有這些背景都支持適當地使用益生菌可以恢復腸道菌叢的正常狀態。因此，臨床上可以使用益生菌（主要為乳酸桿菌和雙歧桿菌）可以改善血糖的參數。    

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     肥胖是一種由於不健康飲食行為引起的代謝紊亂，會影響能量的攝取、消耗和儲存的控制，這種疾病在世界各地（包括已開發國家和發展中國家）目前已經是廣泛存在。   有充分的證據支持，肥胖相關疾病的腸道菌群之組成與其體重和身體質量指數(即BMI)的差異有關。厚壁菌門和擬桿菌門（腸道菌群中兩個主要的細菌門）的比例，已被認為是肥胖的重要標誌，而肥胖個體的厚壁菌門(Firmicutes)比例通常會比較高，擬桿菌門(Bacteroidetes）的比例會比較低。   食用含有嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌、乳酸芽孢桿菌和嗜熱鏈球菌等益生菌菌株的優酪乳，並輔助低熱量飲食，可以增強肥胖人群的Toll樣受體2和FOXP3基因的表達，從而啟動發炎反應和抗原特異性的適應性免疫，從而有助於體重的控制。   羅伊氏乳桿菌(L. reuteri)菌株能夠藉由改變白色脂肪組織中胰島素和脂質代謝基因的表達，來改善促發炎激素和肥胖指標。   在發酵豆奶的飲料中，加入屎腸球菌(Enterococcus faecium)和長雙歧桿菌(B. longum)，能夠減少脂肪細胞的數量，並提高IL-10和IL-6的水平。反過來，將乾酪乳桿菌(L. casei)添加到發酵乳中，可以降低的體重，並增加小腸中IgA陽性細胞和巨噬細胞的數量。同樣地，當飲食造成的肥胖者，在飲食中添加益生菌長雙歧桿菌B(. longum)菌株時，其脂肪含量和脂肪細胞的體積均會有所減少，脂蛋白脂肪酶的表達會有所降低，瘦素水平會有所調節，受體激活的adiponectin和PPAR-r的表達也會有所增加。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   公認益生菌、副益生菌和後生元的特性，使其在生物治療中的應用成為可能。這些知識，加上製作工程和分子生物學的最新進展，使得人們能夠合理設計含益生菌產品用於食品和生物醫學應用。因此，益生菌在臨床和預防各種疾病中的應用日漸廣泛，例如:緩解胃腸道症狀、預防和控制肥胖、糖尿病、某些類型的癌症，以及最近用於治療精神疾病。   益生菌在改善和維持免疫系統方面發揮了重要的作用，因為大多數免疫細胞也存在於腸道中。多項研究已經提供確鑿的證據，特定的益生菌菌株能夠刺激和調節天然和後天免疫反應的多個方面。事實上，一些廣泛應用於食品工業的益生菌菌株（例如:鼠李糖乳桿菌、乾酪乳桿菌、雙歧桿菌、約氏乳桿菌、乳酸雙歧桿菌和釀酒酵母）能夠調節宿主的免疫反應 。   此外，有些益生菌的菌株能夠上調抗發炎基因的表達，並下調與發炎訊號通路相關的促發炎基因的表達。在懷孕期間的營養中添加益生菌，會影響胎兒的免疫參數，例如:臍血干擾素(IFN)-γ的水平，並改變母乳中生長因子(TGF)-β1和免疫球蛋白A (IgA)的水平。   食用添加乳酸雙歧桿菌Bb12配方奶粉的嬰兒，其糞便中分泌型IgA水平較高，這有助於他們抵抗慢性發炎。此外，益生菌也能透過活化巨噬細胞、自然殺手細胞、抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞，且以菌株和劑量依賴性方式，釋放各種細胞激素來增強非特異性免疫反應。   儘管益生菌與腸道上皮細胞和其他免疫系統細胞類型的直接相互作用，已被深入研究，但越來越多的研究證實，益生菌也會分泌或釋放具有免疫調節活性的不同生物活性分子。這些生物活性分子包括:細胞結構成分（脂磷壁酸 [LTA] 和胞外多醣 [EPS]）、胜肽（包括乳肽）、代謝物（多磷酸鹽、乳酸、丁酸、色氨酸代謝物、組織胺和群體感應分子）。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   中藥現代複方八味敗毒散(內含八種傳統中藥:人參、百合、黃精、金銀花、沙棘、杏仁、桔梗和黃柏），可以透過增加腸道菌群中的約氏乳酸桿菌，以調節巨噬細胞的抗發炎活性，進而減輕敗血症引起的肝損傷。   敗血症(Sepsis)是一種全身器官功能障礙並危及生命的嚴重的感染性疾病，由宿主對感染的炎症反應引起。抗生素是敗血症初期治療的有效藥物。但還是有必要探索新的治療策略。   腸-肝軸指的是腸道和肝臟之間的微生物、代謝和免疫相互作用的雙向關係，通過門靜脈和膽道的雙向連接。敗血症期間關鍵的器官(如:肝臟和腸道)之間，有相互的作用和器官間的交流。然而，敗血症生的肝損傷與不良的臨床結果是有關的。因此，目前正在研究敗血症期間身體腸道和肝臟損傷的發病機制，期許找到治療在腸道和肝臟之間，建立物理屏障，以提供了更有效的預防和治療策略。   腸道菌群在敗血症引起的肝損傷中起著至關重要的作用。中藥複方八味敗毒散是從八種傳統中藥（人參、百合、黃精、金銀花、沙棘、杏仁、桔梗和柏皮）提取的有效成分，可以透過增加腸道菌群中的約氏乳酸桿菌，促進巨噬細胞抗發炎活性、增加IL-10+的 M2 巨噬細胞生成，增強腸道完整性，顯著，進而減輕敗血症引起的肝損傷。   所以，八味敗毒散治療可以通過調節腸道微生物群來逆轉敗血症引起的肝損傷。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum) ，俗稱比菲德氏龍根菌，又稱為龍根菌，是雙歧桿菌屬的一種厭氧細菌，屬革蘭氏陽性菌。此菌可生長在人類消化道中並產生乳酸，是嬰兒腸道中最早出現的菌種之一。為雙歧桿菌屬的32種菌之一。   1899年，法國巴斯德研究所的兒科醫師亨利‧蒂西爾（Henry Tissier），利用厭氧培養，從母乳哺育嬰兒的糞便中，首次發現大量存在一種新發現的細菌，由於這種細菌通常以Y形或「雙歧」形式存在，蒂西爾將其命名為雙歧桿菌。雙歧桿菌最初區分為嬰兒雙歧桿菌、長雙歧桿菌和豬雙歧桿菌等3個亞種，長雙歧桿菌，具有抗酸、抗膽鹽能力、黏附能力，讓長雙歧桿菌更容易在腸道內定植，並被證明配備多種消化酶，可代謝不同碳水化合物，抵抗宿主腸道施加的選擇壓力有關的基因，使其能夠在人類腸道中定殖和存活。   及時的肝功能恢復對肝癌患者術後至關重要。口服長雙歧桿菌可以改善這些患者的肝功能和修復，降低肝功能恢復的延遲率、縮短住院時間並提高 1 年總存活率，歸功於長雙歧桿菌會讓肝臟發炎減輕、肝纖維化減少和肝細胞增殖，並與關鍵代謝途徑的變化相關，包括 5-羥色胺、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸。   長雙歧桿菌透過調節腸道的微生物和免疫功能來抑制大腸癌的發生和發展，緩解腹瀉症狀。長雙歧桿菌可以改善癌症治療對腫瘤的控制、增強T細胞反應並提高免疫檢查點抑制劑藥物治療的療效。   抗腫瘤藥物與腸道菌群透過藥效學和藥物動力學（例如酶降解和代謝）以非常複雜的方式相互作用。同時，腫瘤免疫治療可以改變菌叢的組成，產生雙向交互作用[98]。研究表明，雙歧桿菌進入血液後會選擇性地在腫瘤中聚集，這可能是由於低氧微環境的嗜酸性以及細菌定植和增殖所需的免疫抑制條件[47]。雙歧桿菌能夠增強抗癌免疫監測，並增加腫瘤浸潤CD8+T細胞的豐度[47]。因此，雙歧桿菌被認為是一種很有前景的腫瘤特異性轉運載體[99]。在未來的生物工程研究中，對雙歧桿菌菌株進行遺傳改良，加強雙歧桿菌製劑的開發利用，將為未來的腫瘤研究和治療提供新的思路和方法。   雙歧桿菌已被證實能夠提高癌症免疫療法的療效並減少副作用，但其潛在作用機制目前尚不清楚。目前，臨床上利用具有免疫療法的微生物（例如:長雙歧桿菌等益生菌菌株）來增強癌症免疫療法的療效。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   B菌，即比菲德氏菌(Bifidobacterium bifidum，又稱為雙歧桿菌)以及其他乳酸桿菌和雙歧桿菌屬的益生菌已被證明能夠透過多種的機制可以預防和治療某些癌症，尤其是大腸直腸癌。這些抗癌機制包括抑制癌細胞生長、促進細胞凋亡以及調節免疫系統。   比菲德氏菌益生菌如何幫助抗癌： 抑制癌細胞生長： 實驗室研究表明，某些雙歧桿菌和乳酸桿菌屬的菌株可以抑制癌細胞的生長，有些菌株甚至可以在動物模型中延緩腫瘤發展。慢性發炎是癌症發展的一個因素，益生菌作為輔助療法在預防或治療發炎方面發揮作用。雙歧桿菌和乳酸乳球菌的組合具有協同作用，可緩解結腸炎相關的大腸直腸癌。   誘導癌細胞凋亡： 一些雙歧桿菌菌株可以促進癌細胞凋亡，從而幫助清除癌細胞。 調節免疫系統： 益生菌可以影響腸道菌叢，而腸道菌叢在免疫系統功能中扮演重要角色。透過調節腸道菌群，益生菌可以增強人體對癌細胞的免疫反應。 代謝和抗發炎作用： 有些益生菌可以改變致癌物的代謝或減輕炎症，而這兩者都可能促進癌症的發展。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   唾液乳酸桿菌是一種益生菌，具有預防和抑制某些癌症（尤其是口腔癌和大腸癌）的潛力，它可以抑制癌症發展，誘導癌細胞凋亡，並保護正常細胞之DNA免受損傷。   唾液乳酸桿菌REN是一種特定的菌株，已被證明於動物模型中能夠抑制口腔癌，並且可以可以抑制由4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO）誘導的口腔癌症的形成。也可以於動物模型中預防由1,2-二甲基肼（DMH）誘導的的大腸癌的發展。   唾液乳酸桿菌菌株CPU-01透過調節腸道菌叢、維持腸道屏障和阻斷促發炎細胞激素，來改善化療藥物Temozolomide所誘發的腸粘膜炎。   唾液乳酸桿菌可能透過以下方式抑制癌症發展： 保護DNA免受氧化損傷。 下調與發炎和癌症相關的COX-2 的表達。 誘導癌細胞凋亡。 調節腸道菌叢。   總而言之，唾液乳酸桿菌有望成為一種潛在的癌症預防和治療藥物，尤其適用於口腔癌和大腸癌。需要進一步研究在人體中確認這些發現，並探索唾液乳酸桿菌在癌症治療中的最佳應用。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   鼠李糖乳酸桿菌Lactobacillus rhamnosus，尤其是Lactobacillus rhamnosus的 GG 菌株 (LGG)，因為可以具有抑制腫瘤生長和調節免疫系統的潛力，誘導癌細胞凋亡，降低腫瘤生長速度，並可以增強癌症治療的有效性。   抗癌作用機轉： 抑制腫瘤生長： LGG 可以透過標靶參與癌症發展的多種路徑（例如: Wnt/β-catenin 訊號通路）來抑制腫瘤生長。 誘導凋亡： LGG 可以誘導癌細胞凋亡，有效清除癌細胞。 調節免疫反應： LGG 可以調節免疫系統，進而增強人體對抗癌症的能力。它可以活化 CD8 T 細胞等免疫細胞，並增加其向腫瘤部位的募集。 抗發炎作用： LGG 具有抗發炎作用，這非常重要，因為慢性發炎是許多癌症的危險因子。 與抗癌藥物的協同作用：

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     根據世界衛生組織和聯合國糧食及農業組織 (FAO) 的定義，益生菌是「活的微生物，當攝入適量時，可以對人體的健康產生益處」。   益生菌中最常使用的菌株有乳酸菌和雙歧桿菌。   益生菌對健康的益處包括改善胃腸道菌叢、降低血清膽固醇、降低腸躁症的腹瀉發生率以及預防癌症。   近幾十年來，益生菌在癌症預防和治療中的應用，日益受到人們的關注。在1980年代，乳酸桿菌飲食與降低大腸癌發生率之間的關聯性，首次在大鼠身上得到了證實。因為相關的益生菌可以透過調節膽汁酸的pH值來調節體內平衡，而膽汁酸的pH值會影響大腸上皮細胞、參與腫瘤發生的細菌酶以及短鏈脂肪酸的產生，短鏈脂肪酸被認為是免疫系統和細胞週期的信號分子。   某些癌症療法可能導致菌叢失調，進而影響化療和免疫療法的成效。在癌症治療期間，腸道微生物群會受到下列因素的影響。例如，飲食、手術、支持性護理，抗生素和化療。另外腸道微生物群會影響藥物代謝、療效和毒性，以及癌症患者對化療的反應。一項研究發現:與在無菌環境中飼養的小鼠相比，腸道微生物群可以增強化療藥物cyclophosphamide在「健康小鼠」腸道菌群中的療效，以及可以活化輔助性 T 細胞。研究發現。而萬古黴素（一種抗生素）會導致小鼠的革蘭氏陽性菌減少，與對照組相比，進而讓其對化療藥物cyclophosphamide的治療反應降低。研究也發現，約氏乳酸桿菌(Lactobacillus Johnsonian)、鼠乳酸桿菌(Lactobacillus murinus)和希氏腸球菌(Enterococcus hira)能夠刺激脾臟和腸系膜淋巴結中的 Th1 和 Th17的免疫反應，從而提高化療藥物cyclophosphamide的療效。   當癌症療法與傳統中醫結合應用的研究顯示，可以改善癌症患者不同階段的菌叢。接受癌症治療的癌症患者可能會出現例如:腹瀉、胃腸道潰瘍和粘膜炎以及胃腸道相關菌血症等胃腸道症狀，特別是化療和放療會引起的腹瀉，化療，例如: fluorouracil、capecitabine 、 irinotecan等，會改變腸道菌群的組成，從而影響對腸道完整性與腸道酵素的代謝。放射治療可能會改變菌群，影響腸道蠕動和黏膜細胞的血管通透性，如此會影響道菌叢的變化，影響腸道防禦屏障、免疫功能和重要營養物質的吸收，甚至放射治

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   副乾酪乳桿菌 (學名：Lactobacillus paracasei) 是一種常見的益生菌，常縮寫為LP菌，是一種革蘭氏陽性菌，乳桿菌屬中的一種菌種。   副乾酪乳桿菌以偏利共生形式運作。常見於人體內的腸道、口腔。正如「乳桿菌」這名字所指，本菌種有著與芽孢桿菌屬相似的桿狀形態，寬約2.0到4.0μm，長約0.8到1.0μm。   副乾酪乳桿菌被鑑定為具有益生菌性質的細菌。目前知道副乾酪乳桿菌LP-33菌株可以治療過敏性鼻炎、過敏性結膜炎與過敏性氣喘，對於過敏性鼻炎，每日口服100億以上菌數的副乾酪乳桿菌，並持續食用8週的時間，可以改善過敏性鼻炎之鼻搔癢臨床特徵)，並減少促發炎激素之 IL-5 分泌。   而副乾酪乳桿菌BRAP01菌株是可以誘導台灣人產生γ-干擾素/介白素-10的主要菌株。而副乾酪乳桿菌 HB89菌株 可減輕「細懸浮微粒( PM 2.5)」刺激的呼吸道過敏。   口服副乾酪乳桿菌KBL382菌株可顯著減少與異位性皮膚炎、蕁麻疹相關的皮膚損傷、表皮增厚、免疫球蛋白 E 的血清水平和免疫細胞浸潤。副乾酪乳桿菌MoLac-1菌株可以增加了脾臟中 NK (自然殺手)細胞的比例，進而改善流行性感冒病毒感染的症狀。而副乾酪乳桿菌MCC1849菌株有可能提高易感受試者對普通感冒感染的抵抗力，並保持理想的情緒狀態，即使在有精神壓力條件下也是如此。副乾酪乳桿菌DG 菌株顯著誘導了參與保護性抗病毒免疫的基因表達，並阻止了由 SARS-CoV-2 感染引發的促發炎基因的表達。   合併副乾酪乳桿菌的活菌製劑與常規療法使用，可以治療潰瘍性結腸炎。副乾酪乳桿菌也被用於預防齲齒。這是因為副乾酪乳桿菌能夠識別變形鏈球菌，使其附著並導致結塊，而變形鏈球菌因此無法再附著在牙齒上，而會被唾液沖洗掉或在刷牙時被除去。