癌症科普

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   人體腸道內有數以兆計的微生物，這些微生物及其代謝物與人體健康密切相關。正常的腸道菌群對免疫系統和下視丘-腦下垂體-腎上腺軸的發育至關重要。數以兆計的腸道菌叢與宿主共存，它們可以分解腸道中的食物，合成維他命和胺基酸，為宿主提供必需要的營養物質。同時，腸道菌群還能防止腸道上皮損傷，維持腸道屏障的完整性，並阻止病原體侵入黏膜組織。另一方面，腸道菌群分解的代謝物也能在宿主體內發揮重要的作用。   隨著腸道菌基因檢測技術的不斷進發展，我們對腸道菌叢的認識也逐漸加深，特別是在有常規進行腸道菌基因檢測的醫療單位。身體的腸道菌群在免疫調節、抗發炎和能量代謝中發揮著重要作用。身體的主要腸道菌群包括:厚壁菌門Firmicutes,.、擬桿菌門Bacteroidetes、放線菌門Actinobacteria和疣微菌門Verrucomicrobia。   良好的腸道菌群的平衡有利於新陳代謝和免疫功能上的正常維持。   Akkermansia muciniphila (阿克曼菌/簡稱:AKK菌)是一種革蘭氏陰性菌，為橢圓形厭氧菌，存在於腸道上皮細胞窩和黏液層。腸道黏液蛋白是AKK菌(A. muciniphila)生長所需要的唯一碳源和氮源。   最近的研究發現，在多種疾病中，AKK菌的豐富度會降低。AKK菌與發炎性腸道疾病、肌萎縮側索硬化症、自閉症 、癲癇和高血壓等疾病呈現負相關。例如:潰瘍性腸炎患者之AKK菌的數量會顯著減少，在克隆氏症患者中也發現了類似的結果。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   副益生菌(Para -biotic)這一詞，在醫學和生物學領域，通常指的是「共生體」或「共生現象」，指兩個或多個生物體可以共同生活，並互相受益的關係。 更具體地說，這個詞可以指的是： 共生體(Symbiosis): 兩個不同的生物體生活在一起，並可能產生互惠、共棲或寄生關係的現象。 共生體(Symbiont): 在共生關係中，參與其中的每個生物體。 共生作用(Symbiogenesis): 由共生體組成的生物體的演化過程。     在具體應用中，例如:健康食品或保健品中，”Parabiotic Plus”可能指的是一種含有益生菌或益生元，目的在支持腸道健康和免疫系統的產品。 這個產品可能包含多種的植物成分，如:艾草、橄欖葉提取物、百里香、黑胡桃和有機印楝等，用以支持健康的腸道微生物群。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   關於「精神益生菌」（psychobiotics）的概念，相對上是比較新，指的是一類新型益生菌，可以作為神經活性化合物的載體。而精神益生菌是一種活的生物體，攝取適量後，會對精神疾病患者產生健康益處。   精神益生菌能夠產生並遞送具有神經活性的化合物，例如: γ-氨基丁酸(也就是GABA）和血清素，從而調節下視丘-垂體-腎上腺軸和迷走神經的活動，從而改善精神疾病。   有學者發現，使用作用於腸腦軸的益生菌菌株，例如:Lactobacillus helveticus R0052 和長雙歧桿菌 R0175，進行 4 週的治療，可以緩解情緒、欣快感的缺乏和睡眠障礙等精神病症狀，且這些效果可以持續長達 8 週。   其他益生菌種（例如:鼠李糖乳酸桿菌 JB-1 和植物乳酸桿菌 PS128）表現出抗焦慮和抗憂鬱的作用，這些精神作用與其調節血清素、多巴胺及其代謝物水平有關。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   抗生素的濫用導致了不同機制的細菌抗藥性的產生，由於其對動物和公共衛生的嚴重影響，這種情況在世界各地都引起了極大的關注。為了控制這個問題，歐洲食品安全局 (EFSA) 以及歐洲各國的衛生當局已經嚴格限制抗生素在家禽飼料中的使用。   儘管有這些規定，但目前生產的所有抗生素中至少有 60% 以上用於畜牧業，這些問題不僅從臨床角度，也從基礎研究角度，都強烈地鼓勵抗生素替代品的開發。在這方面，全球幾乎所有研究機構都將抗生素抗藥性列為優先研究的主題，而益生菌因為其對致病菌的抑制能力，以及又可以作為牲畜生長的促進劑，因而被視為一種合適的替代策略。   益生菌的預防和治療特性是可以透過多種的方式去發揮，例如:調節先天性和後天免疫、直接作用於病原體、或產生具有抗生素特性的細菌素化合物，這些機制取決於細菌的代謝、細胞表面分子、釋放抗菌化合物的能力，以及細菌的遺傳機制。   乳酸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌、小球菌、鏈球菌和明串珠菌等，都是胃腸道的正常菌種，這些菌種可以被添加到功能性發酵食品中，以促進其輸送至腸道。在動物中，這些菌種也可以以凍乾粉或水溶液的形式而被製成膠囊。   舉例: PoultryStar 是一種市售合生元產品，對減少腸炎沙門氏菌和空腸彎曲菌的感染非常有效 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   益生菌可能是降低癌症風險和發生率的飲食成分，有證據顯示益生菌能夠調節胃癌細胞、腸癌細胞以及骨髓系白血病細胞的增殖和凋亡。一些研究人發現益生菌在體外對腸癌細胞（例如 HGC-27、Caco-2、DLD-1、HT-29）具有顯著的抗增殖和/或誘導凋亡作用。   益生菌與癌症的關係之體內研究主要在動物模型上進行。多發酵芽孢桿菌、嬰兒雙歧桿菌、雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌、乳酸乳桿菌、植物乳桿菌、鼠李糖乳酸桿菌和唾液乳酸桿菌的治療，可以顯著抑制注射致癌物1,2-二甲基肼所所誘發的腸癌。   部分研究也支持使用益生菌產品，作為預防癌症和/或作為抗癌化療的輔助治療。雖然益生菌的抗致癌作用取決於菌株，但毫無疑問，多種益生菌的菌株在預防、治療和延緩多種癌症（例如肝癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、直腸癌和膀胱癌）進展的方面發揮著關鍵的作用。   其對抗致癌作用背後的機制包括：改變腸道菌群的組成及其代謝活性，產生具有抗致癌特性的化合物（例如”共軛亞油酸和短鏈脂肪酸），誘導癌細胞凋亡並且抑制其增殖，影響致突變和致癌因素，降解腸腔內致癌的化合物，調節免疫功能，以及改善腸道屏障 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   糖尿病是一種日益嚴重的流行病，亟需要在分子層面上製定更優質的治療策略。   第二型糖尿病是最常見的糖尿病類型，其特徵是血糖濃度升高，進而導致全身性的併發症，尤其是在血管和神經層面；然而此疾病目前認為一部份是與嚴重的腸道菌叢失調有關。並且有研究表明，某些革蘭氏陰性菌的過度生長所引起的發炎，會增加罹患糖尿病的風險。事實上，革蘭氏陰性菌產生的脂多醣要是過量，可能會導致腸道屏障的滲漏，亦即腸漏症，並導致慢性的全身性發炎。   此外，腸道菌叢可以調節L細胞產生腸內分泌鉎肽，例如:GLP-1，對葡萄糖的代謝發揮重要作用， GLP-1的分泌與胃排空時間和食物攝取量的減少以及胰島素分泌的增加有關，。其實，GLP-1 是「升糖素樣肽-1」，一種腸道荷爾蒙，主要作用是促進胰島素的分泌、抑制升糖素、延緩胃排空並增加飽足感。 GLP-1 受體促效劑（如:瘦瘦筆）目前減重針作用的機轉，是模擬此類荷爾蒙，用於治療第二型糖尿病和減重。 這類藥物可以透過減少食慾和食量來達到體重減輕，並可能改善心血管健康。   所有這些背景都支持適當地使用益生菌可以恢復腸道菌叢的正常狀態。因此，臨床上可以使用益生菌（主要為乳酸桿菌和雙歧桿菌）可以改善血糖的參數。    

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     肥胖是一種由於不健康飲食行為引起的代謝紊亂，會影響能量的攝取、消耗和儲存的控制，這種疾病在世界各地（包括已開發國家和發展中國家）目前已經是廣泛存在。   有充分的證據支持，肥胖相關疾病的腸道菌群之組成與其體重和身體質量指數(即BMI)的差異有關。厚壁菌門和擬桿菌門（腸道菌群中兩個主要的細菌門）的比例，已被認為是肥胖的重要標誌，而肥胖個體的厚壁菌門(Firmicutes)比例通常會比較高，擬桿菌門(Bacteroidetes）的比例會比較低。   食用含有嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌、乳酸芽孢桿菌和嗜熱鏈球菌等益生菌菌株的優酪乳，並輔助低熱量飲食，可以增強肥胖人群的Toll樣受體2和FOXP3基因的表達，從而啟動發炎反應和抗原特異性的適應性免疫，從而有助於體重的控制。   羅伊氏乳桿菌(L. reuteri)菌株能夠藉由改變白色脂肪組織中胰島素和脂質代謝基因的表達，來改善促發炎激素和肥胖指標。   在發酵豆奶的飲料中，加入屎腸球菌(Enterococcus faecium)和長雙歧桿菌(B. longum)，能夠減少脂肪細胞的數量，並提高IL-10和IL-6的水平。反過來，將乾酪乳桿菌(L. casei)添加到發酵乳中，可以降低的體重，並增加小腸中IgA陽性細胞和巨噬細胞的數量。同樣地，當飲食造成的肥胖者，在飲食中添加益生菌長雙歧桿菌B(. longum)菌株時，其脂肪含量和脂肪細胞的體積均會有所減少，脂蛋白脂肪酶的表達會有所降低，瘦素水平會有所調節，受體激活的adiponectin和PPAR-r的表達也會有所增加。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   公認益生菌、副益生菌和後生元的特性，使其在生物治療中的應用成為可能。這些知識，加上製作工程和分子生物學的最新進展，使得人們能夠合理設計含益生菌產品用於食品和生物醫學應用。因此，益生菌在臨床和預防各種疾病中的應用日漸廣泛，例如:緩解胃腸道症狀、預防和控制肥胖、糖尿病、某些類型的癌症，以及最近用於治療精神疾病。   益生菌在改善和維持免疫系統方面發揮了重要的作用，因為大多數免疫細胞也存在於腸道中。多項研究已經提供確鑿的證據，特定的益生菌菌株能夠刺激和調節天然和後天免疫反應的多個方面。事實上，一些廣泛應用於食品工業的益生菌菌株（例如:鼠李糖乳桿菌、乾酪乳桿菌、雙歧桿菌、約氏乳桿菌、乳酸雙歧桿菌和釀酒酵母）能夠調節宿主的免疫反應 。   此外，有些益生菌的菌株能夠上調抗發炎基因的表達，並下調與發炎訊號通路相關的促發炎基因的表達。在懷孕期間的營養中添加益生菌，會影響胎兒的免疫參數，例如:臍血干擾素(IFN)-γ的水平，並改變母乳中生長因子(TGF)-β1和免疫球蛋白A (IgA)的水平。   食用添加乳酸雙歧桿菌Bb12配方奶粉的嬰兒，其糞便中分泌型IgA水平較高，這有助於他們抵抗慢性發炎。此外，益生菌也能透過活化巨噬細胞、自然殺手細胞、抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞，且以菌株和劑量依賴性方式，釋放各種細胞激素來增強非特異性免疫反應。   儘管益生菌與腸道上皮細胞和其他免疫系統細胞類型的直接相互作用，已被深入研究，但越來越多的研究證實，益生菌也會分泌或釋放具有免疫調節活性的不同生物活性分子。這些生物活性分子包括:細胞結構成分（脂磷壁酸 [LTA] 和胞外多醣 [EPS]）、胜肽（包括乳肽）、代謝物（多磷酸鹽、乳酸、丁酸、色氨酸代謝物、組織胺和群體感應分子）。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   中藥現代複方八味敗毒散(內含八種傳統中藥:人參、百合、黃精、金銀花、沙棘、杏仁、桔梗和黃柏），可以透過增加腸道菌群中的約氏乳酸桿菌，以調節巨噬細胞的抗發炎活性，進而減輕敗血症引起的肝損傷。   敗血症(Sepsis)是一種全身器官功能障礙並危及生命的嚴重的感染性疾病，由宿主對感染的炎症反應引起。抗生素是敗血症初期治療的有效藥物。但還是有必要探索新的治療策略。   腸-肝軸指的是腸道和肝臟之間的微生物、代謝和免疫相互作用的雙向關係，通過門靜脈和膽道的雙向連接。敗血症期間關鍵的器官(如:肝臟和腸道)之間，有相互的作用和器官間的交流。然而，敗血症生的肝損傷與不良的臨床結果是有關的。因此，目前正在研究敗血症期間身體腸道和肝臟損傷的發病機制，期許找到治療在腸道和肝臟之間，建立物理屏障，以提供了更有效的預防和治療策略。   腸道菌群在敗血症引起的肝損傷中起著至關重要的作用。中藥複方八味敗毒散是從八種傳統中藥（人參、百合、黃精、金銀花、沙棘、杏仁、桔梗和柏皮）提取的有效成分，可以透過增加腸道菌群中的約氏乳酸桿菌，促進巨噬細胞抗發炎活性、增加IL-10+的 M2 巨噬細胞生成，增強腸道完整性，顯著，進而減輕敗血症引起的肝損傷。   所以，八味敗毒散治療可以通過調節腸道微生物群來逆轉敗血症引起的肝損傷。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum) ，俗稱比菲德氏龍根菌，又稱為龍根菌，是雙歧桿菌屬的一種厭氧細菌，屬革蘭氏陽性菌。此菌可生長在人類消化道中並產生乳酸，是嬰兒腸道中最早出現的菌種之一。為雙歧桿菌屬的32種菌之一。   1899年，法國巴斯德研究所的兒科醫師亨利‧蒂西爾（Henry Tissier），利用厭氧培養，從母乳哺育嬰兒的糞便中，首次發現大量存在一種新發現的細菌，由於這種細菌通常以Y形或「雙歧」形式存在，蒂西爾將其命名為雙歧桿菌。雙歧桿菌最初區分為嬰兒雙歧桿菌、長雙歧桿菌和豬雙歧桿菌等3個亞種，長雙歧桿菌，具有抗酸、抗膽鹽能力、黏附能力，讓長雙歧桿菌更容易在腸道內定植，並被證明配備多種消化酶，可代謝不同碳水化合物，抵抗宿主腸道施加的選擇壓力有關的基因，使其能夠在人類腸道中定殖和存活。   及時的肝功能恢復對肝癌患者術後至關重要。口服長雙歧桿菌可以改善這些患者的肝功能和修復，降低肝功能恢復的延遲率、縮短住院時間並提高 1 年總存活率，歸功於長雙歧桿菌會讓肝臟發炎減輕、肝纖維化減少和肝細胞增殖，並與關鍵代謝途徑的變化相關，包括 5-羥色胺、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸。   長雙歧桿菌透過調節腸道的微生物和免疫功能來抑制大腸癌的發生和發展，緩解腹瀉症狀。長雙歧桿菌可以改善癌症治療對腫瘤的控制、增強T細胞反應並提高免疫檢查點抑制劑藥物治療的療效。   抗腫瘤藥物與腸道菌群透過藥效學和藥物動力學（例如酶降解和代謝）以非常複雜的方式相互作用。同時，腫瘤免疫治療可以改變菌叢的組成，產生雙向交互作用[98]。研究表明，雙歧桿菌進入血液後會選擇性地在腫瘤中聚集，這可能是由於低氧微環境的嗜酸性以及細菌定植和增殖所需的免疫抑制條件[47]。雙歧桿菌能夠增強抗癌免疫監測，並增加腫瘤浸潤CD8+T細胞的豐度[47]。因此，雙歧桿菌被認為是一種很有前景的腫瘤特異性轉運載體[99]。在未來的生物工程研究中，對雙歧桿菌菌株進行遺傳改良，加強雙歧桿菌製劑的開發利用，將為未來的腫瘤研究和治療提供新的思路和方法。   雙歧桿菌已被證實能夠提高癌症免疫療法的療效並減少副作用，但其潛在作用機制目前尚不清楚。目前，臨床上利用具有免疫療法的微生物（例如:長雙歧桿菌等益生菌菌株）來增強癌症免疫療法的療效。