個體化治療 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

對抗乳癌明日之星:抗體藥物複合體(ADC)

癌症治療新知, HER-2, HER3, 乳房癌, 乳管癌, 乳葉癌, 個體化治療, 全方位癌症關懷協會, 其他乳房癌, 台灣健康新聞, 抗體藥物複合體(魔法子彈ADC), 新兵練功房, 熱門話題 / 陳駿逸醫師

曾幾何時，HER2陽性乳癌是乳癌所有分子亞型中預後最差的差，一旦處於轉移性疾病狀態，過去只有傳統化療的選項，導致其中位總體生存期只有15個月。 Trustuzumab是首款HER2單株抗體的標靶藥物，該項藥物的問世是實體腫瘤進入標靶治療的最重要進展之一。抗HER2標靶藥物搭配了化療可以達到最大的治療作用，這可能與HER2表達有一定程度的異質性有關，此外HER2過度表達細胞通常也具有較高的增殖率，所以對細胞毒殺性化學治療有較高反應性。有鑒于此，開發了抗體藥物複合體(ADC)，這一類型的藥物中結合了標靶藥物、化療這二種治療的抗腫瘤特性。抗體藥物複合體一旦接觸到期藥品所設計之癌細胞表面的特定作用點之後, 例如HER2陽性乳癌細胞的HER2受體，就會將抗體後面的化療藥物, 直接投放在到癌細胞裏面。所以化療藥物就能夠定點精準地去攻擊癌細胞, 而不會生到正常細胞。其實這一類藥物早已經出現在你我身邊有好幾年, 乳癌第一款較為多用的抗體藥物複合體(ADC)，就是 T-DM1、Kadcyla、賀癌寧，主要是用於HER2型的乳癌病人, 療效非常好. 近來這一年抗體藥物複合體(ADC)的發展越來越多. 例如:針對膀胱癌的 Enfortumab vedotin，而Sacituzumab Govitecan更是可以用於三陰性的乳癌病人，相信在未來幾年抗體藥物複合體(ADC)將會爆炸式出現。所以我們應該要花些功夫好好地了解一番。抗體藥物複合體(ADC)的藥效動力學抗體藥物複合體(ADC)是由人源化單株的抗體，主要是免疫球蛋白G（IgG），透過連接子與稱爲”載荷(payload)”的細胞毒殺性化療藥物相互結合。正常情况下，抗體藉由抗原結合片段（Fab）去辨識以及結合癌細胞表面的靶抗原，透過內吞作用而去內化單株抗體的，經由細胞內的溶酶體進行蛋白質水解或酸化裂解”連接子”，進而在癌細胞內釋放出載荷(payload)的細胞毒殺性化療藥物。這種靶點依賴性的活化驅動方式，讓其更精準地對癌細胞發揮更專一性的細胞毒殺作用，因而可以有效减少藥物的全身副作用。每款抗體藥物複合體的藥物屬性皆不同，其治療上的獲益也頗爲複雜。抗體藥物複合體如果具有穿透膜性的載荷可以在癌細胞內釋放後，就可以透過” 旁觀者效應”效應，將載荷(payload)上的細胞毒殺性化療藥物擴散到鄰近部位和鄰近細胞，誘導非抗原依賴

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認識BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌近年來治療上的突破

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根據臨床共識，建議分析基因型態，包括全RAS、BRAF、HER2 和錯配修復 (MMR) 的狀態評估，來確定轉移性大腸直腸癌患者的預後和治療患者的策略。特別是，BRAF突變佔轉移性大腸直腸癌患者的 8-10%，超過 90%的 BRAF突變是密碼子 600 發生了錯義的突變，導致纈氨酸氨基酸取代谷氨酸，醫界常稱為BRAF V600E 突變，這是一個預後不佳的因素。這類患者的中位總生存期確實很差，中位總體生存期大約只有 10 至 20 個月之間。甚至部分患者的整體存活時間差到，只有其他沒有這種基因突變患者的第一線治療的控制時間。此外，不同於 V600E 的 BRAF 突變，則稱為BRAF non-V600E突變，大約佔轉移性大腸直腸癌患者的 2%，但是它們有有別於BRAF V600E 突變的特殊臨床病理，且預後比BRAF V600E 突變要來得更好。與 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌不同，BRAF non-V600E 的轉移性大腸直腸癌，通常是左側原發、非粘液性、微衛星穩定性(MSS)，沒有腹膜轉移，導致其有較好的存活時間，並且不需要使用BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌相同的治療方法在生物學上，BRAF突變的轉移性大腸直腸癌患者，特徵通常為高度甲基化、微衛星不穩定性 (MSI) 和屬於共有分子亞型 1 (CMS1)。特別是，高度微衛星不穩定性(MSI-H) 的特徵和 BRAF V600E的突變經常會重疊發生，多達 50% 的 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌，屬於高度微衛星不穩定性(MSI-H)。值得注意的是，那些攜帶有 BRAF V600E 突變且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌，總是散發性的大腸直腸癌，不是遺傳性大腸直腸癌-林區症候群。這是相關的，因為眾所周知，倘若同時伴隨 MSI-H 狀態的話，他們因此可以從檢查點抑制劑的免疫治療中獲益。現在，pembrolizumab是攜帶 BRAF V600E 突變的且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌的新標準治療。如果免疫療法有禁忌或不可用，化學治療仍然是一種選擇。

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對抗RAS基因突變的轉移性大腸直腸癌 WEE1標靶藥物Adavosertib 會是好的中繼投手嗎?

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中繼投手係指於賽事中不是第一位上場的投手，也不是最後一位上場的投手。在正常情況下，中繼投手多於第五局至第七局出場，接替先發投手登板投球。好的中繼投手，不只要無失分，更重要的是不要被逆轉，甚至可以贏得更多個出局數。在RAS突變的轉移性大腸直腸癌的世界，原本的治療方式就相當有限，第一線的標靶藥物目前只有bevacizumab，所以RAS突變的轉移性大腸直腸癌患者第一線的治療，也就是先發投手大多是給予化療合併或不合併標靶藥bevacizumab。當第一線治療讓病情有些起色，腫瘤控制情況不錯的時候，往往病人體能有些受損，或是無法繼續耐受化療，想要暫時休兵，過去就有許多策略安排在這個先發治療之後，但是病情仍屬樂觀之際，可能採用積極監控而不給予治療藥物的策略、或是改採口服化療、或是改用單用標靶等等之維持性治療，作為中繼投手。然而，對於RAS突變的轉移性大腸直腸癌，本身的基因變異，造成預後本來就不佳，所以是否有更好的中繼維持性，就變成對RAS突變的轉移性大腸直腸癌而言，有迫切的需要。看官們請瞧瞧是否有新招式，可以應付呢? 首先，癌細胞增生是需要借助細胞週期的啟動。而細胞周期又叫做細胞增殖期，是細胞從一次分裂開始到下一次分裂完成結束所經歷的完全過程。細胞周期主要任務就是將遺傳物質DNA的複製合成，然後進入分裂期後完成細胞的增殖，就完成了一個細胞周期。然而根據細胞增殖周期的不同生化特點，又將其分爲四個連續的時期。分別是G1期（DNA合成的前期），S期（DNA合成期），G2（DNA合成的後期），M期（有絲分裂期）。而細胞週期的進展：G1期→S期→G2期→M期。 G1期:進行細胞生長，S 期:進行DNA的複製,使DNA成為相同的兩份，至於G2期則是用來製造蛋白質,準備細胞分裂的所需物質，而M期就是有絲分裂期，爲進行染色體分離和細胞質分裂的階段，使一個細胞增殖成兩個細胞，且每個細胞都有完整的一份DNA。有一個特殊的Wee1激酶，主要的任務是參與細胞周期的G2進入M期當中的檢查點工作，並切擔任DNA損傷修復過程的關鍵激酶。目前已經知道有超過50%的癌症存在有p53基因的缺失或突變，導致細胞周期G1進入S期當中的檢查點的功能因此有所缺陷，使得具備有p53基因的缺失或突變腫瘤，其細胞DNA的複製及損傷修復的過程更仰賴G2進入M期當中的檢查點的功能。

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c-Met過表達非小細胞肺癌的新穎治療選項- Telisotuzumab vedotin抗體藥物複合體

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自從輝瑞在2000年推出第一個生物標靶ADC (抗體藥物複合體antibody drug conjugate) 抗癌藥物Mylotarg後，該類型藥物這幾年逐漸成為癌症治療的”新武器”。2022年1月4日，又有新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin（Teliso-V），得到美國FDA授予突破性療法的認定（BTD）。艾伯維（AbbVie）藥廠所開發的Telisotuzumab vedotin成為生物標靶ADC新的生力軍，目前這款新的生物標靶ADC目前核准治療轉移性表皮生長因子受體（EGFR）野生型的非鱗狀之非小細胞肺癌且有c-Met的過表達的患者，用于在鉑類藥物治療期間或治療後出現疾病惡化的晚期非小細胞肺癌患者。據世界衛生組織（WHO）的統計，肺癌是全球2020年癌症死亡的首要病因。全球2020年新發的肺癌病例超過200萬，死于肺癌者大約有180萬。新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin主要靶向的靶點是c-Met，並且連接了微管蛋白抑制劑MMAE作爲這個ADC內具有細胞毒殺性的有效彈頭內的炸藥（payload）」。而c-Met是一種出現在包括非小細胞肺癌在內的多種惡性腫瘤中會過度表達的受體酪氨酸激酶。目前，尚無獲准可以用于治療c-Met過度表達的非小細胞肺癌患者的抗癌療法。

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BRAF V600E基因突變的大腸直腸癌使用BRAF標靶藥物產生抗藥性案例之處置

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2018 年時候，一名 30 歲的男性因左側大腸腸腫瘤阻塞和廣泛的腹膜癌病就診。進行姑息性腸腫瘤切除，確診為乙狀結腸的腸粘液性腺癌，pT3 pN2a (5/6) pM1c (PER)。對原發性腸道腫瘤組織進行的腫瘤的基因檢測分析，使用FoundationOne CDx平台來確定:屬於微衛星穩定性、每兆鹼基有 8 個突變 (muts/Mb) 的腫瘤突變負荷 (TMB)、BRAF V600E（變異等位基因頻率 [VAF]：16%）、TP53 R282W (VAF：21%)，以及低水平的 GATA6 擴增（拷貝數變異 (CNV 7)）；根據患者當前為BRAF V600E基因突變的轉移性大腸直腸癌，開始進行第一線化療使用 FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸、oxaliplatin和irinotecan）。由於腸系膜上有靜脈血栓形成，未給予bevacizumab(抗血管新生標靶藥物)。且因為腸梗阻、腸炎和全身發炎反應的症狀而需要減低化療劑量。在一線化療期間，腫瘤指數CA19-9 水平從最初的 261 飆升至 3,706 kU/L。在FOLFOXIRI四個療程後進行電腦斷層掃描，證實疾病惡有化，轉移性新發的播散性肝轉移和進行性的腹膜癌病。第二線治療方案改為cetuximab、encorafenib(迫癌癒) 和 binimetinib 的三標靶藥物組合，類似於 III 期試驗BEACON的處方。治療後，腫瘤相關症狀出現短暫的緩解和整體體能狀態改善。治療相關的副作用包括 2 級皮膚毒性、2 級腹瀉、1 級發燒和 2 級貧血。治療六週後，CA 19-9 水平降至有史以來最低點- 411 kU/L。二線治療 8 週後進行的電腦斷層掃描，證實治療反應有變好也有變壞。電腦斷層掃描僅 2 週後，CA 19-9 又再次上升至 3,527 kU/L，電腦斷層掃描檢查顯示播散性癌病，且較2周前更為惡化。於是從肝髒病變處取了新鮮的腫瘤組織切片，並將治療改為第三線方案 FOLFOX+ bevacizumab(抗血管新生標靶藥物。FoundationOne CDx基因檢測分析顯示 TMB 為 8 muts/Mb，BRAF V600E（VAF：42%，原來是21%）和 TP53 R282W（VAF：38%），以及 MET 基因呈現高度的擴增（拷貝數變異 31）（，且免疫組織化學評估證實了

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HER2 陽性乳癌出現腦轉移 DEBBRAH 臨床試驗證實優赫得治療有成效

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優赫得(T-DXd) 在接受過治療的HER2 陽性乳癌患者，於過去研究中已證實有持久的抗腫瘤活性，但其在活動性腦轉移的患者之療效尚未得到評估。臨床試驗DEBBRAH在探討 HER2 陽性或 HER2 低表達的晚期乳癌患者出現中樞神經系統擴散時，優赫得(T-DXd)治療是否有效。這項名為DEBBRAH，是正在進行的臨床試驗，入組了曾經接受過治療的 HER2 陽性或 HER2 低低表達的晚期乳癌，且伴有穩定、未治療或進展性腦轉移的和/或腦膜癌轉移的患者。在這裡，我們先報告了來HER2 陽性晚期乳癌患者的發現，隊列 1患者是在局部治療後有非進展性腦轉移的、隊列 2患者是無症狀且未經治療的腦轉移的（n = 4；）隊列 3患者是在局部治療後腦轉移仍在進展。患者每 21 天靜脈注射一次 5.4 mg/kg 的T-DXd。主要終點是隊列 1 和隊列 2 和隊列 3 的顱內客觀反應率 (ORR-IC) 的 16 周無進展生存期 (PFS)。研究結果是:截至 2021 年 10 月 20 日，21 名患者接受了 T-DXd。在隊列 1 中，16 週 PFS 率為 87.5%。在隊列 2 中為 50.0%，在隊列 3 中為 44.4%。總體而言，活動性腦轉移患者的治療後之顱內客觀反應率為 46.2%。在入組研究時有可測量的顱內或顱外病變的患者中其顱內客觀反應率為 66.7%，隊列 1 顱內客觀反應率為80.0%（95%CI，28.4-99.5）、隊列 2之顱內客觀反應率為50.0%，隊列 3之顱內客觀反應率為50.0%為。所有反應者都對治療呈現部分反應。

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抗癌新世代-抗體化療複合體藥物優赫得如何在HER2乳癌與胃癌發光發熱?

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Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®，優赫得)和 T-DM1(kadcyla，台灣健保已經給付於HE2R-2陽性的晚期期乳癌) 都是 HER2 抗體複合體(ADC) 藥物，雖然兩者同樣以 trastuzumab 做為導航目的，使用抗體將藥物送至癌細胞內，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物上所攜帶的payload，有點類似巡弋飛彈上的核彈頭，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物會將攜帶的payload的化療藥物DM-1，順勢送入HE2R-2陽性的癌細胞內。而 DS-8201 在設計上做了進一步的改良；核彈頭選擇現行化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為 payload，除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外，也希望藉此減少的治療抗藥性。這個抗體複合體(ADC) 藥物與核彈頭是以linker互相連結。而DS-8201 在設計上其Linker是由 cysteine為基礎，藉此以化學鍵結抗體複合體(ADC) 藥物，抗體複合體(ADC) 藥物也是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞，當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會HE2R-2陽性的細胞給自行吞入，之後ADC藥物順勢直搗黃龍，而這個攜帶核彈頭的ADC藥物，其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割，之後核彈頭就會從ADC藥物脫離，核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內，然後利用Deruxtecan的藥物特性，直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製，造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。我們都知道，標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體，trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後，trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。需要

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EMERALD研究證實首款口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)-elacestrant達標

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抗荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性但HER-2陰性的早期乳癌的主要治療方法。選擇性雌激素受體降解劑(Selective estrogen receptor degrader, SERD)是荷爾蒙受體陽性轉移乳癌的荷爾蒙治療重要要角之一，因為SERD可以穩健地去佔據荷爾蒙受體，並且進行荷爾蒙受體的分解破壞。目前唯一核准的SERD是肌肉注射型的法洛德(Fulvestrant，Faslodex)，目前有許多新型的SERD類藥物正在研發。Elacestrant便是其中之一。第三期臨床試驗EMERALD的研究是一項隨機、開放標簽、對照研究，目的在評估elacestrant在第二線或是第三線以單一藥物治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期或轉移性的停經後乳癌的療效及安全性，探索患者以每日一次的口服用藥治療的可行性。該研究入組了466位過去曾經接受過一線或二線的荷爾蒙治療及曾經使用過CDK4/6抑制劑的患者，其中包括220例（47%）有ESR1突變的腫瘤患者。(註:ESR1 突變罕見於原發性乳癌，但在未治療的晚期雌激素受體陽性乳癌患身上約佔 15% 至40%。大部分 ESR1 突變其中 3 個胺基酸編碼配體結合域 (ligand-binding domain) 出問題，導致受體非依賴性的活化 (ligand-independent activation of the receptor)，此種基因變異常出現於傳統荷爾蒙治療抗藥性的乳癌)。該研究的患者隨機接受elacestrant或研究者選擇的荷爾蒙藥物治療。研究的主要終點是總體患者和ESR1突變患者的疾病控制時間。次要終點包括總體生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)和持續緩解時間(DOR)。

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臨床試驗SYSUCC-002研究證實三陽性乳癌可用HER-2標靶基礎上加荷爾蒙治療

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台灣每天新增約30位乳癌患者，其中約有3位是屬於HER2受體陽性、荷爾蒙雌激素受體及黃體素受體都是陽性之「三陽性」轉移性乳癌病友。臨床上我們常聽到「三陰性」的乳癌病友，但其實也有「三陽性」的乳癌病友，根據最新臨床試驗SYSUCC-002研究證實，三陽性乳癌可用HER-2標靶基礎上加荷爾蒙治療，這樣的免化療的標靶荷爾蒙療法，是治療的新選擇！乳癌治療前會先透過病理切片評估腫瘤生物標記，即荷爾蒙ER（雌激素受體）、PR（黃體素受體）與HER2人類表皮生長因子等關連性，確認病理分子分型的分類，是抗癌治療的第一步。腫瘤類型可分為「管腔型」（ER/PR陽性而HER2為陰性）、「HER2陽性」、「三陰性」（ER/PR、HER2皆為陰性），這三種腫瘤類型因為趨動癌細胞分化的因子不同，患者病程發展不同，對於化療、標靶藥物或是荷爾蒙治療反應也不同。如果用車子的引擎來比喻不同類型腫瘤趨動力，管腔型是自行車，癌細胞生長速度及分化較慢，比較受荷爾蒙影響，但在治療告一段落後，5、10年後仍有機會再復發。HER2陽性則像跑車，跑得很快，因病程發展快，原來是被視為最惡性的，但近年臨床發展出不錯的標靶藥物，患者存活率也就提高許多。 HER2受體陽性、荷爾蒙雌激素受體及黃體素受體都是陽性之「三陽性」轉移性乳癌，而HER2陽性，荷爾蒙受體ER/PR也是陽性的「三陽性」病患，約佔HER2陽性族群的45%。生物機制相當複雜，用油電混合車來形容這種乳癌的生物機制，絕對不為過。由於未有更好的治療方式，現今的治療還是沿用HER-2純陽性的轉移性乳癌之治療模式，使用HER-2標靶基礎上加化學治療。但是趨動「三陽性」轉移性乳癌的癌細胞生長有兩個驅動能源，一個是HER-2受體，另一個是荷爾蒙受體，現今的治療模式是使用HER-2標靶基礎上加化學治療，如果按照此一治療模式，僅僅單關掉一個HER-2油門，癌細胞仍然有電力供給，會讓三陽性轉移性乳癌這台油電混合車完全停住嗎?

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晚期HER2陽性乳癌第2線治療新選擇 Trastuzumab Deruxtecan (優赫得)

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Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®)和 T-DM1(kadcyla，台灣健保已經給付於HE2R-2陽性的晚期期乳癌) 都是 HER2 抗體複合體(ADC) 藥物，雖然兩者同樣以 trastuzumab 做為導航目的，使用抗體將藥物送至癌細胞內，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物上所攜帶的payload，有點類似巡弋飛彈上的核彈頭，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物會將攜帶的payload的化療藥物DM-1，順勢送入HE2R-2陽性的癌細胞內。而 DS-8201 在設計上做了進一步的改良；核彈頭選擇現行化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為 payload，除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外，也希望藉此減少的治療抗藥性。這個抗體複合體(ADC) 藥物與核彈頭是以linker互相連結。而DS-8201 在設計上其Linker是由 cysteine為基礎，藉此以化學鍵結抗體複合體(ADC) 藥物，抗體複合體(ADC) 藥物也是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞，當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會HE2R-2陽性的細胞給自行吞入，之後ADC藥物順勢直搗黃龍，而這個攜帶核彈頭的ADC藥物，其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割，之後核彈頭就會從ADC藥物脫離，核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內，然後利用Deruxtecan的藥物特性，直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製，造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。我們都知道，標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體，trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後，trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是

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