MSI - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

罕見腫瘤之臍尿管癌(Urachal carcinoma)的治療

台灣癌症大小事, BRAF, HER-2, MSI, PD-L1, 免疫細胞治療, 免疫藥物治療, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 基因檢測, 大腸直腸癌, 標靶藥物, 膀胱癌 / 陳駿逸醫師

血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師臍尿管癌是一種罕見癌症，大約佔膀胱癌的 1%。目前該病的盛行率尚不清楚，而發病的中位數年齡為 52-59 歲（範圍：46-71 歲）；整體而言，此疾病的發生族群比膀胱尿路上皮癌患者更為年輕。由於是一種罕見疾病，文獻中缺乏大型系列和/或前瞻性試驗，大多數證據來自病例報告、小型病例係列和回顧性分析。臍尿管是胚胎殘留物，在胎兒期連接了膀胱和尿囊，成年期形成纖維索（稱為臍韌帶），連接膀胱穹窿和臍部。臍尿管閉合不全可能導致胰島細胞增生，進而導致惡性腫瘤的發生。73% 的臍尿管癌病例常表現為肉眼或鏡下血尿，有時伴隨腹痛、排尿困難和黏液尿（占比10%-14%）。在少數情況下，臍尿管癌可能出現其他非特異性泌尿症狀（例如，頻尿、膿尿或反覆泌尿道感染）或臍帶分泌物，摸到腹部腫塊。臍尿管癌也可能出現全身性的非特異性症狀，如:發燒、體重下降和噁心，尤其是在晚期患者。臍尿管癌診斷標準包括：腫瘤位於膀胱穹窿或前壁。腫瘤在膀胱壁內生長。未發現膀胱穹窿/前壁以外的非典型腸上皮化生和膀胱炎/腺樣體。未發現膀胱尿路上皮腫瘤。排除其他來源的原發性腺癌。電腦斷層掃描仍然是初步診斷臍尿管癌和分期最可靠的工具[9]。最近，18F-氟脫氧葡萄糖 (18F-FDG) 的正子電腦斷層掃描 (PET)/CT 已被證明可用於識別臍尿管癌之其他影像學檢查無法檢測到的遠處轉移部位，尤其是在臍尿管癌的追蹤期間。

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Puxitatug Samrotecan疾病控制率8成以上帶來晚期子宮內膜癌治療上的新突破

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細胞治療中心/血液腫瘤科陳駿逸醫師一款新穎的B7-H4標靶ADC(抗體化療複合體藥物)——Puxitatug samrotecan（AZD8205），根據 2025 年 SGO 女性癌症年會上發表的 1/2a 期 BLUESTAR 研究 (NCT05276548，屬於1/2a期的臨床試驗，共有 65 名晚期或轉移性子宮內膜癌患者參加了 BLUESTAR試驗) 的最新結果，Puxitatug samrotecan 在子宮內膜癌中表現出良好的療效，2.0 mg/kg 和 2.4 mg/kg 劑量的客觀反應率分別為 34.6% 和 38.5%， 12 週疾病控制率分別為 80.8%與84.6%，兩種劑量組的中位疾病控制時間均為 7 個月，顯示在疾病管理方面具有潛在益處。也就是Puxitatug samrotecan:在晚期或轉移性子宮內膜癌患者中，該藥展現出良好的療效，並具有可以控制的安全性，為治療這類難治性的晚期/轉移性子宮內膜癌方面，帶來新的突破。關於加了 BLUESTAR試驗的患者組織學亞型，分布如下:子宮內膜樣（2.0 mg/kg劑量組有23.3%；2.4 mg/kg劑量組有22.9%）、漿液性（ 2.0 mg/kg劑量組有23.3%；2.4 mg/kg劑量組有14.3%）、癌肉瘤（2.0 mg/kg劑量組有16.7%；2.4 mg/kg劑量組有11.4%）和透明細胞（2.0 mg/kg劑量組有 6.7%；2.4 mg/kg劑量組有0%）疾病。值得注意的是，各組患者中分別有 30.0% 和 40.0% 之患者的腫瘤被歸類為「其他」組織學亞型。

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Onvansertib 可以增加轉移性且KRAS 突變的大腸直腸癌之二線治療療效和耐受性

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使用Onvansertib 合併化療和化療的二線治療，對於KRAS 突變的轉移性大腸直腸癌：一項單臂2期試驗之目的在研究評估了Polo 樣激酶1 (PLK1) 抑制劑onvansertib 與5-Fu(氟尿嘧啶)、亞葉酸和irinotecan(構成了FOLFIRI) +bevacizumab的聯合，用於KRAS 突變轉移性大腸直腸癌之二線治療的療效和耐受性。患者和方法: 這項多中心、開放標籤、單組的研究，收錄了先前接受oxaliplatin和5-Fu合併或不合併，都能治療的 KRAS 突變轉移性大腸直腸癌患者。患者接受 onvansertib（15 mg/m2，每日一次，在 28 天週期的方案；改運動時間在第 1-5 和 15-19 天）搭配 FOLFIRI 化療ㄤ案+Bevacizumab（第 1 和 15 天）。主要研究終點是腫瘤客觀緩解率，次要研究之終點包括無惡化存活期（PFS）、緩解持續時間（DOR）和耐受性。在 KRAS 突變轉移性大腸直腸癌之患者中進行了轉化和臨床前研究。結果在 53 名接受治療的患者中，確認的腫瘤反應率為 26.4%。中位緩解持續的時間為 11.7 個月。約有62% 的患者報告了嚴重等級的不良事件。事後分析顯示，與先前接受過Bevacizumab 治療的患者相比，未接受過Bevacizumab治療的患者有顯著更高的腫瘤治療反應率和更長的疾病證時間，確認的腫瘤反應率為76.9%，而對照組確認的腫瘤反應率 10.0%，中位的疾病控制時間為14.9 個月與 6.6 個月（風險比為 0.16）。轉化研究結果支持先前的Bevacizumab治療的患者，因Bevacizumab治療的暴露會導致患者出現 onvansertib 的抗藥性。而onvansertib 抑制缺氧途徑，並透過抑制血管生成可以與Bevacizumab聯合治療的患者，顯示出強大的抗腫瘤活性。

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三合一療法:免疫加雙標靶在免疫無感的大腸直腸癌中顯示出有效性和可接受的安全性

血液腫瘤科陳駿逸醫師抗PD-1 癌症免疫藥物sintilimab(信迪利單抗/達伯舒/Tyvyt）、Chidamide (Tucidinostat/氟吡苯醯胺/西達本胺；台灣中文商品名: 剋必達®，台灣英文商品名: Kepida®)和Bevacizumab（貝伐珠單抗/癌思停/Avastin/MVASI/阿瓦斯汀）的三合一療法在微衛星狀態穩定（MSS）或錯配修復蛋白沒有缺損(dMMR)的大腸直腸癌患者重度治療(先前已接受過標準療法)中，有機會讓患者可以有更長的疾病控制時間，改善患者的生活品質，有效改善患者的18 週疾病控制率，且安全性高、副作用可以接受。在 2023 年歐洲腫瘤醫學會( ESMO )大會上發表的研究結果指出，抗PD-1 癌症免疫藥物sintilimab搭配雙標靶Chidamide和Bevacizumab的三合一療法的 18 週疾病控制率為66.7%。sintilimab搭配單標靶Chidamide的二合一療法。接受三合一療法的 18 週疾病控制率為42.6%，而接受二合一療法的患者則只有 17.4%。三合一方案的中位疾病控制時間為 7.3 個月，而接受二合一療法方案的中位疾病控制時間只有1.5 個月(風險比HR=0.43，兩組之間的差異性達到統計學上顯著的不同)。此外，接受三合一療法方案的腫瘤客觀緩解率有44.0%，而接受二合一療法方案的的客觀緩解率僅13.0%，兩組之間的差異性達到統計學上顯著的不同。三合一療法與二合一療法方案的疾病控制率分別為 72.0% 和 39.1%，兩組之間的差異性也達到統計學上顯著的不同。眾所周知，微衛星狀態穩定（MSS）或錯配修復蛋白沒有缺損(dMMR) 表型的大腸直腸癌患者其實對免疫檢查點抑制劑的治療不太會發生反應，且 PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑的治療搭配抗血管新生標靶療法也沒看到在這類病患身上有令人滿意的療效，也就是對免疫治療無感。過去研究已經證實由組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 抑制劑藥物Chidamide，與 PD-1 或 PD-L1免疫檢查點抑制劑的治療的組合對淋巴瘤患者是有效的，但這種方法在其他實體癌症中的成功案例很少。但實體癌症的臨床前研究數據證實，合併 HDAC 抑制劑、VEGF(R) 抗體和 PD-1 抗體的治療方案，確實可以具有協同的抗癌活性。在 2023

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荷爾蒙受體陽性晚期乳癌中哪些族群會受惠於PARP標靶藥物合併免疫治療?

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於2024年5月15日至17日在德國柏林舉行的2024年歐洲腫瘤內科學會乳癌會議（ESMO-Breast），公布了一項名為DOLAF的研究結果，試圖找出荷爾蒙受體陽性晚期乳癌中，哪些族群會受惠於PARP標靶藥物合併免疫治療? 遺傳性BRCA癌症基因的突變，以及其他涉及 HRR(同源重組修復)或是MMR(錯配修復)機制的相關基因出現缺陷，或許與轉移性乳癌對於 PARP標靶藥物合併免疫治療的敏感性有關。且過去研究顯示免疫檢查點阻斷和 PARP 標靶藥物之間存在協同作用。而且荷爾蒙受體陽性晚期乳癌當出現有賀爾蒙治療抗藥基因的時候，也很可能是這種PARP標靶藥物合併免疫治療的關鍵目標。針對荷爾蒙受體陽性晚期乳癌當出現有賀爾蒙治療抗藥基因，或是具備有遺傳性BRCA癌症基因的突變，以及其他涉及 HRR(同源重組修復)或是MMR(錯配修復)機制的相關基因出現缺損的時候，患者先前接受過1 種的乳癌荷爾蒙治療，包括 CDK4/6 抑制劑和少於1 種的轉移性乳癌化療。給予PARP標靶藥物(olaparib)合併免疫治療(durvalumab)和法洛德(fulvestrant)的治療方案。

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免疫檢查點抑制劑pembrolizumab (keytruda/吉舒達) 治療晚期子宮內膜癌3項適應症的整理

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文: 癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師 Pembrolizumab (keytruda®吉舒達，中國稱之為帕博利珠單抗)有望將成為首個核准可以用於晚期子宮內膜癌的第一線治療免疫治療藥物，且無論患者錯配修復（mismatch repair，MMR）狀態如何，也就是錯配修復功能缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）或是錯配修復功能完整（mismatch repair-proficient， pMMR），均可以因為接受Pembrolizumab而獲得具備有統計學意義和臨床意義的疾病控制時間的改善。美國食品藥物管理局 (FDA) 已經於2024年2月已接受PD-1免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab合併標準化療（卡鉑、太平洋紫杉醇），隨後改採行Pembrolizumab單藥維持，治療原發性晚期或復發性子宮內膜癌患者的補充生物製品許可申請（sBLA），並且FDA也授予優先審評資格。若獲得FDA的批准，帕博利珠單抗將成為首個用於晚期子宮內膜癌一線治療免疫治療藥物，且無論患者錯配修復狀態如何，均可以獲得具有統計學意義和臨床意義的的疾病控制時間的改善。該項申請主要是根據了關鍵性的第三期臨床試驗 NRG-GY018 的研究結果，該研究於 2023 年婦科腫瘤學會 (SGO) 女性癌症年會上公佈研究結果，並且同步發表在《新英格蘭醫學雜誌》。該結果顯示，與單純化療做比較，Pembrolizumab合併標準化療（卡鉑、太平洋紫杉醇）確實顯示出可以顯著降低患者疾病惡化或死亡風險。在錯配修復功能良好（pMMR）的患者中，Pembrolizumab合併標準化療（卡鉑、太平洋紫杉醇）可以將疾病惡化或死亡的風險降低46%（HR=0.54，95% CI：0.41-0.71，p<0.00001）；在錯配修復功能缺陷（dMMR）患者中，疾病進展或死亡的風險則可以降低70%（HR=0.30，95% CI：0.19-0.48，p<0.00001）。目前，Pembrolizumab已經在子宮內膜癌領域上獲得FDA核准了2項適應症。其中之一項是根據 KEYNOTE-775/Study 309 臨床試驗的研究結果，獲得FDA核准Pembrolizumab與標靶藥物Lenvatinib (Lenvima®,樂衛瑪)合併治療錯配修復功能良好(

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癌症治療新知戰情室第38集首播公告:局部晚期MMR缺陷大腸癌之PD-1與LAG-3雙免疫治療的療效如何?

癌症治療新知戰情室第38集YouTube首播公告: 題目: 局部晚期MMR缺陷大腸癌之PD-1與LAG-3雙免疫治療的療效如何? 影片連結: https://youtu.be/KqVV04_0oIQ 2023年11月21日晚上12:00 開始

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癌症治療新知戰情室第28集首播公告:晚期子宮內膜癌的免疫治療相關副作用的處置

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癌症治療新知戰情室第28集YouTube首播公告: 題目: 晚期子宮內膜癌的免疫治療相關副作用的處置影片連結: https://youtu.be/diQIxk0SXSw 2024年01月05日晚上12:00 開始免疫療法徹底改變了許多不同惡性腫瘤的治療方法，免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 現在已成為晚期子宮內膜癌患者治療中不可或缺的一部分。透過阻斷檢查點的蛋白（例如 CTLA-4、PD-1）或是其配體-PD-L1，免疫檢查點抑制劑藥物破壞癌細胞的免疫抑制訊號傳導，使 T 細胞重新活化而能夠識別和攻擊腫瘤。目前的治療共識在晚期子宮內膜癌的各種情況下將 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑作為單一療法、或是與化療聯用、或與 VEGF 標靶藥物聯用。免疫檢查點抑制劑誘導的整體免疫活化可引起一系列的免疫治療相關副作用( irAE)，免疫治療相關副作用本質上是自體免疫反應，可以影響體內任何組織，且嚴重程度各異。免疫治療相關副作用最常影響到皮膚、胃腸系統、肝臟和內分泌系統。免疫治療相關副作用在臨床表現和治療方面與細胞毒殺性化療引起的毒性有很大不同。

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MSS/pMMR 轉移性大腸直腸癌的免疫治療迄今重要的進展整理

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中文所稱的微衛星穩定者（MSS）與錯配修復功能完整（pMMR）之轉移性大腸直腸癌，過去認為是癌症免疫治療的禁區。人類錯配修復基因（MMR基因）經過轉錄翻譯後，可以製造出相應的錯配修復蛋白，如果任一MMR蛋白表達缺失，會進而造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA複製過程中的鹼基錯配喪失修復功能，而造成堆積，終究導致微衛星狀態不穩定（MSI）的發生，約15% 的大腸直腸癌是經由MSI途徑引發的。 MSI分為高度不穩定（MSI-H）、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）；而MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR等同于微衛星高度不穩定（MSI-H）。pMMR則等同于微衛星低度不穩定（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）。近年來，免疫檢查點抑制劑已經逐漸成為治療許多轉移性癌症患者的重要選擇，並顯示出良好的療效，尤其是在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）特殊癌症患者，可以作為治療MSI-H/dMMR的實體癌症的第二線或第二線以後的治療。而美國FDA已經核准癌症免疫治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑中的 pembrolizumab可以作為治療MSI-H/dMMR的轉移性大腸直腸癌的一線以及第二線或第二線以後的治療。然而，MSI-H/dMMR在轉移性大腸直腸癌患者中的占比，大約只有5%；而大多數轉移性大腸直腸癌患者都屬於微衛星穩定型（MSS）或是pMMR，其對於單一的免疫檢查點抑制劑藥物之治療反應很不好。這主要是歸因於這一類型的轉移性大腸直腸癌患者先天上就有原發性免疫檢查點抑制劑治療的抗藥機制，包括有其體內CD8+ T細胞對免疫原性的識別性較低、抗原呈遞機制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本來就是過度表達，以及腫瘤微環境中有明顯的免疫抑制作用等。 MSS或是pMMR型的轉移性大腸直腸癌患者，通常被歸類為對免疫治療反應冷淡的“冷腫瘤”，目前針對這一類型的轉移性大腸直腸癌患者主要會採用“聯合治療的策略”，來提高現有的免疫檢查點抑制劑藥物在這一類型的轉移性大腸直腸癌患者患者中的療效。希望能夠藉由“聯合治療的策略”將“冷腫瘤”轉化為對免疫治療反應熱烈的“熱腫瘤”，或是透過過鑑別出這一類型的轉移性大腸直腸癌患者中的”天選之人”，具備有對於免疫療法獲益的潛在分子生物標記物，而能夠藉此提高免疫治療的效果。

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癌症治療新知戰情室第13集首播公告:MSS/pMMR 轉移性大腸直腸癌的免疫治療迄今最重要的研究進展之整理

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癌症治療新知戰情室第13集YouTube首播公告: 題目: MSS/pMMR 轉移性大腸直腸癌的免疫治療迄今最重要的研究進展之整理影片連結: https://youtu.be/pwEvaPoIcPc 2023年12月03日晚上12:00 開始中文所稱的微衛星穩定者（MSS）與錯配修復功能完整（pMMR）之轉移性大腸直腸癌，過去認為是癌症免疫治療的禁區。人類錯配修復基因（MMR基因）經過轉錄翻譯後，可以製造出相應的錯配修復蛋白，如果任一MMR蛋白表達缺失，會進而造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA複製過程中的鹼基錯配喪失修復功能，而造成堆積，終究導致微衛星狀態不穩定（MSI）的發生，約15% 的大腸直腸癌是經由MSI途徑引發的。 MSI分為高度不穩定（MSI-H）、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）；而MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR等同于微衛星高度不穩定（MSI-H）。pMMR則等同于微衛星低度不穩定（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）。近年來，免疫檢查點抑制劑已經逐漸成為治療許多轉移性癌症患者的重要選擇，並顯示出良好的療效，尤其是在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）特殊癌症患者，可以作為治療MSI-H/dMMR的實體癌症的第二線或第二線以後的治療。而美國FDA已經核准癌症免疫治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑中的 pembrolizumab可以作為治療MSI-H/dMMR的轉移性大腸直腸癌的一線以及第二線或第二線以後的治療。然而，MSI-H/dMMR在轉移性大腸直腸癌患者中的占比，大約只有5%；而大多數轉移性大腸直腸癌患者都屬於微衛星穩定型（MSS）或是pMMR，其對於單一的免疫檢查點抑制劑藥物之治療反應很不好。這主要是歸因於這一類型的轉移性大腸直腸癌患者先天上就有原發性免疫檢查點抑制劑治療的抗藥機制，包括有其體內CD8+ T細胞對免疫原性的識別性較低、抗原呈遞機制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本來就是過度表達，以及腫瘤微環境中有明顯的免疫抑制作用等。 MSS或是pMMR型的轉移性大腸直腸癌患者，通常被歸類為對免疫治療反應冷淡的冷腫瘤，目前針對這一類型的轉移性大腸直腸癌患者主要會採用聯合治療的策略，來提高現有的免疫檢查點抑制劑藥物在這一類型的轉移

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